李媛 综述 宋丽华 审校

目前肺癌已成为全世界最常见的恶性肿瘤，其死亡率已居世界首位。肺癌中约80%-85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），手术是治疗肺癌最有效的方法，但是大多数患者在确诊时已为晚期期而失去手术机会。以铂类为基础的化疗药物对NSCLC的治疗疗效虽有提高，然而这种疗法似乎进入了一个平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。近年来，肿瘤分子靶向治疗成为全球研究的热点之一，以吉非替尼（gefitinib, iressa）和厄洛替尼（erlotinib, tarceva）为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）在NSCLC治疗中发挥了重要作用。但是在临床中，有些患者对EGFR-TKIs的治疗并不敏感，或开始对该类药物高度敏感但经过约10个月-14个月[1,2]的中位无疾病进展生存期（progression free survival, PFS）后最终产生耐药，使该类药物的临床应用受到一定限制。阐明EGFR-TKIs的有效机制、原发性耐药机制和治疗有效后的继发性耐药（获得性耐药）机制，将有助于高选择性个体化治疗，为克服或逆转耐药提供新思路。本文将对近年来EGFRTKIs耐药机制的研究进展作一综述。

1 EGFR结构及功能

EGFR是跨膜受体酪氨酸激酶家族的一员，该家族共4个成员，包括HER1（erbB1, EGFR）、HER2（erbB2）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），由3个不同的结构区组成，包括胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区。EGFR可以与特异性配体如表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）、转化生长因子α（transforming growth factor α, TGF-α）、双向调节蛋白（AR）等结合形成同源二聚体，也可以和HER2或其它家族成员形成异源二聚体。二聚体的形成使蛋白质构象发生改变，导致酪氨酸激酶（tyrosine kinase, TK）激活及受体自动磷酸化，从而激活下游一系列信号转导通路，如Ras-Raf-MAPK途径、PI3K-Akt途径和STAT途径。……