张 红，刘祖雄，金 琛，余 洁

(中国人民解放军广州军区武汉总医院药剂科，湖北 武汉 430070)

来氟米特(LEF)作为新型抗炎及免疫抑制剂，随着临床用途的逐渐增加，陆续出现了LEF致呼吸系统不良反应的报道。笔者通过维普资讯《中文科技期刊数据库》检索，收集到2007年至2011年国内LEF致呼吸系统不良反应病例共11例，其中4例死亡。LEF致呼吸系统不良反应严重威胁患者生命，应引起高度重视。现综述如下。

1 临床报道

1．1 间质性肺炎8例

蔡叔宁等[1]报道，患者女，60岁，因类风湿关节炎服LEF片10 mg/次，1次/d，近8个月。服药后出现气促和活动后呼吸困难，考虑系LEF所致。即停服该药，给予甲泼尼龙片4 mg/次，1次/d，口服;予多烯磷脂酰胆碱10 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中，1次/d，静脉滴注，用药近1个月，症状逐渐消失。

王华等[2]报道，患者男，12岁，体重44 kg，因肾病综合征予激素治疗2个月，疗效差。肾脏病理示轻－中度系膜增生性IgA肾病。加用 LEF 片，50 mg/次，1 次 /d，3 d后 20 mg/次，1次 /d维持治疗，9周后出现发热、干咳、气促。胸部X线摄片示间质性肺炎。停用LEF，给予磺胺嘧啶等联合抗感染治疗。干咳、气促症状进行性加重，入院第3天病情恶化，抢救无效死亡。另1例男性患者，9岁，体重25 kg。按紫癜性肾炎治疗1个月，疗效差。行肾脏穿刺活检确诊为局灶增生硬化性(Ⅲa型)紫癜肾炎。加用LEF片25 mg/次，1次/d，3 d后10 mg/d维持治疗，3个月后出现发热、干咳、气促。胸部X线摄片示两中下肺野明显网状条状影。诊断为紫癜性肾炎合并间质性肺炎。停用LEF，应用磺胺嘧啶联合抗感染及防治肺间质纤维化等治疗。复查胸部X线摄片示两中下肺野网状条状影较前增多。治疗10 d，症状恶化，家属放弃治疗死亡。

黄志文等[3]报道，女，65岁。原发性肾病综合征，轻度系膜增生性肾小球肾炎。用泼尼松、雷公滕多苷片治疗1个月。尿蛋白转阴后减量维持。次年，患者因再次出现双下肢水肿，尿蛋白(+++)，改用 LEF片 20 mg/次，1次/d，泼尼松片 50 mg/次，1次/d治疗。服用LEF片50 d后患者出现咳嗽、气促。入院后经吸氧、抗感染、强心、利尿及对症支持治疗。次日出现呼吸窘迫、血压下降(85/60 mmHg)。动脉血气提示Ⅰ型呼吸衰竭。经抗感染治疗，疗效不佳。因考虑LEF引起间质性肺炎。停用抗生素，给予糖皮质激素冲击治疗(泼尼松片40 mg/次，1次/d;甲基泼尼松龙注射液40 mg/次，2次/d)，1周后呼吸困难较前明显减轻，呼吸衰竭改善。出院后继续给予泼尼松片40 mg/次，2次/d，5 d后改为40 mg/次，1次/d;雷公藤多苷片20 mg/次，3次/d。2周后随访，患者呼吸困难进一步减轻，咳嗽较前好转。胸部CT示双肺弥漫性磨玻璃影较前明显吸收。

熊祖军等[4]报道，女，60岁，原发性肾病综合征。用LEF片、泼尼松片治疗。服用LEF片20 d后患者出现咳嗽、气促。胸部X线摄片示双肺纹理增多、模糊，呈大片磨玻璃样改变。经吸氧、抗感染、强心、利尿及对症支持治疗后，患者双下肢水肿缓解，但气促加重，次日出现呼吸窘迫、血压下降，动脉血气提示Ⅰ型呼吸衰竭。给予无创机械通气、抗感染、强心、利尿等治疗，呼吸困难和低氧血症无明显缓解。及时停用抗菌药物，应用糖皮质激素冲击治疗(泼尼松片口服)，1周后患者呼吸困难较前明显减轻，呼吸衰竭改善，7 d后出院。

陈琳等[5]报道，女，55岁，肾病综合征，慢性肾小球肾炎。住院给予甲强龙 40 mg/次，LEF片 50 mg/次，口服，1次/d，逐渐减量。治疗后病情好转，出院后给予强的松30 mg/次，1次/d;LEF片20 mg/次，1次/d，口服。后因心累、气促再入院。诊断为急性间质性肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，肾病综合征，肝功能损害。给予大剂量激素冲击治疗、罗红霉素调节免疫、抗感染、保肝、护胃、改善微循环等治疗，终因呼吸循环衰竭死亡。

段争等[6]报道，男，51岁。因“肾病综合征，Ⅰ期膜性肾病”于2008年11月25日起口服甲泼尼龙40 mg/次，1次/d，12月19日起口服 LEF片 30 mg/次，1次 /d，3 d后改为20 mg/次，1次/d。2009年1月25日患者出现咳嗽、咳痰(黄白色，量少)，伴活动后气短，周身乏力;1月30日患者出现发热，体温达38．1℃，气短、呼吸困难进行性加重。诊断为药物相关性急性间质性肺炎，呼吸衰竭;肾病综合征，Ⅰ期膜性肾病。即停用LEF，改用甲泼尼龙120 mg/次，1 次 /d，静脉冲击治疗 5 d，80 mg/次，1 次 /d，静脉滴注5 d;随后口服泼尼松60 mg/次，1次/d，维持治疗;预防性抗感染和抗真菌治疗;可调型氧气面罩给氧(氧浓度60%)。第2天体温降至正常。5 d后气短症状明显好转，吸入氧浓度降至41%，复查肺CT示病变好转。

罗莉等[7]报道，女，55岁，患“肾病综合征、慢性肾小球肾炎”予LEF片50 mg/次，1次/d(2009年2月18日至2009年2月21日);20 mg/次，1次/d(2009年2月22日至2009年3月16日);30 mg/次，1次/d(2009年 3月 17日至 2009年 3月 26日)。共治疗36 d，病情好转出院，院外继续予LEF片30 mg/次，1次/d治疗。LEF治疗6周后出现活动后气促，呈进行性加重，伴咳嗽、咳少量白色泡沫痰，遂停用LEF。胸部X线摄片示双肺间质性肺炎。经抗感染治疗无效。予无创呼吸机辅助通气治疗，甲强龙针冲击480 mg/次，1次/d，罗红霉素胶囊150 mg/次，2次/d调节免疫等。因呼吸困难无缓解，用呼吸机给氧浓度70%，SpO2仅为93%，于2009年4月15日改用有创呼吸机辅助通气治疗，并加用环磷酰胺400 mg/次，1次/d。2009年4月20日出现纵隔气肿，颈胸部广泛皮下气肿，行胸骨上窝切开减压术。2009年4月25日复查肾功能呈进行性恶化，家属拒绝行血液透析，患者于2009年4月26日死于呼吸循环衰竭。

1．2 肺纤维化2例

石鹏等[8]报道，女，69岁。患原发性肾病综合征，胸部X线摄片示:显两肺陈旧性病灶。给予强的松50 mg/次，1次/d，LEF片30 mg/次，1次/d，服用1个月，尿蛋白逐渐减少，随即激素开始减量至 40 mg/次，1次/d;LEF 10 mg/次，3次/d，服用 3个月后出现心慌、胸闷、气短，呼吸困难。胸部X线摄片示两上肺可见结节样致密影，两肺纹理增多、紊乱，呈网格状改变，以两下肺较显著，两肺陈旧性病灶。入院后停用LEF，继用强的松，并强力抗感染治疗，5 d后患者死亡，死因为肺间质纤维化伴炎症及Ⅱ型呼吸衰竭。

朴雪梅等[9]报道，女，35岁。患肾病综合征，服用甲泼尼龙片24 mg/次，1次/d治疗。2009年6月1日加用LEF片20 mg/次，1次/d，加雷公藤多苷20 mg/次，3次/d。高分辨CT诊断为肺间质纤维化。停用LEF，用甲泼尼龙片24 mg/次、1次/d，加雷公藤多苷 20 mg/次、3 次 /d，加罗红霉素胶囊 0．15 mg/次、2 次 /d 治疗。病情好转出院。患者5月胸部X线摄片显示正常，6月加用LEF，7月出现双肺间质病变。停药后，患者气促明显好转，7月底复查胸部X线摄片示原病灶区较前片渗出性病灶部分吸收，但有小结节灶伴纤维化形成，肺部仍存在间质病变，不良反应出现的时间有合理的先后关系，可认为药物所致。

1．3 急性肺损伤1例

刘荣格[10]报道，男，51岁。Ⅰ期膜性肾病，给予激素降低免疫治疗，疗效欠佳。加用LEF片30 mg/次，1次/d，调节免疫治疗，尿蛋白定量逐渐下降。用药1个月后间断出现咳嗽、咳痰。入院前5 d无诱因开始发热，体温达38．1℃，自觉乏力、气短、咳嗽、咳痰症状加重。肺CT示双肺弥漫性磨玻璃样高密度影，考虑弥漫性肺水肿伴发炎性改变。诊断为LEF致急性肺损，肾病综合征。停用LEF，给予甲泼尼松琥珀酸钠冲击治疗，同时给予N－乙酰半胱氨酸，清除氧自由基、抗肺纤维化、丹红注射液活血化瘀综合治疗。患者体温逐渐下降，气短症状减轻。治疗1个月后，复查肺部CT正常，治愈出院。

1．4 双肺间质性病变1例

罗莉等[7]报道，男，67岁，因“类风湿关节炎”，长期口服甲强龙片治疗，关节症状改善不明显。胸部X线摄片示慢性支气管炎，肺气肿表现。改用LEF片10 mg/次，1次/d治疗。LEF治疗22周后，出现咳嗽，以干咳为主，伴发热，遂停用LEF。经抗感染治疗无效。胸部X线摄片示:双肺间质性病变。胸部CT示双肺弥漫纤维条索网状影，以胸膜下区为主。予无创呼吸机辅助通气治疗，甲强龙针冲击(160 mg/d，逐渐减量至80 mg/d)后，患者呼吸困难明显缓解，未再发热。听诊双肺未闻及干湿罗音。复查胸部CT示病灶略有吸收。20 d后出院，院外继续口服强的松片45 mg/次，1次 /d。

2 讨论

LEF为一种具有抗增殖活性的异恶唑类新型抗感染及免疫抑制剂，具有多环节作用。但近年来报道引起呼吸系统的不良反应甚为人们关注。本文收集文献11例，间质性肺炎9例(4例死亡)，肺纤维化2例(1例死亡)。死亡病例中12岁、9岁各1例，55岁2例，69岁1例。11例肺部疾病发生在用药后20～240 d，多数为1～4个月。目前，国内外使用LEF常规用法是前3 d给予负荷剂量。由于类风湿关节炎、肾小球疾病是慢性疾患，药物短时难以起效，需长期应用。因此该方法是否安全、必要，建议使用时至少对于高龄、低体重、小于18岁的患者，前3 d不必加量。已有间质性肺病或肺纤维化病史及有呼吸器官疾病的患者不要服用本品。严格选择适应证，控制应用剂量及用药时间。密切观察不良反应的出现，才可发挥之长，避其之短。

在使用LEF过程中，应了解呼吸系统既往疾患，询问有无气促、咳嗽、发热等症状。每天要听诊肺部呼吸音的变化，并及时进行X线或CT胸部检查。必要时应对肺功能进行检测，以便及时发现肺部病变。若出现肺部间质性肺炎、肺纤维化、肺损伤，应立即停药并用相对应药物治疗。呼吸障碍者可应用机械性辅助呼吸，对预后有一定帮助。

及时监测LEF引起的呼吸系统不良反应，应引起人们的关注，尤其是间质性肺炎、肺纤维化可造成死亡。本文病例较少，有待临床继续观察与探讨。但早期识别LEF引起的肺部病变，做到早发现、早治疗，对减少患者痛苦，避免威胁生命的后果发生，有着极其重要的意义。

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