杨宇光，赵 华（解放军总医院皮肤科，北京 100853）

咪喹莫特（imiquimod）是由3M公司开发研制的咪唑喹啉胺类免疫应答调节药[1]，1997年最先在美国上市并成为FDA批准的第一个外用治疗外生殖器疣的免疫调节药物，现已进入全球40多个国家。本品为Toll样受体7，8的配体，通过刺激单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，诱导机体产生α干扰素（IFN-α）、α肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素（IL）-1, IL-6, IL-8等细胞因子，发挥免疫调节作用。最初主要用于治疗人乳头瘤病毒感染引发的外生殖器和肛周尖锐湿疣，近年来也被用于治疗其他病毒感染性皮肤病及多种皮肤恶性肿瘤，并取得良好疗效。本文主要对咪喹莫特在临床应用中所出现的不良反应及其可能原因进行综述。

1 皮肤不良反应

1.1 刺激性皮炎

用药局部红斑、糜烂、灼热、疼痛是最常见的不良反应，大多可以自行消退或者经降低用药频率后缓解。但也有因症状较重甚至出现溃疡而中断治疗者[2-3]。出现刺激症状的时间一般在2周左右。咪喹莫特引起的局部刺激症状与其疗效呈正相关，如用药后没有红斑、灼热等症状，其疗效也往往不好[4]。此类刺激反应在动物实验中尤为常见和明显，主要原因是动物实验中咪喹莫特的用药频率常高于临床的每周3次[5]。

1.2 诱发或加重银屑病

Gilliet等[6]报道一例58岁寻常型银屑病患者因误诊为鲍温病而使用咪喹莫特10周，引起皮损迅速增大且发展为点滴状银屑病。经外用卡泊三醇乳膏每日两次并联合311 nm中波紫外线照射后很快缓解。Patel等[7]外用咪喹莫特每日一次治疗一例头皮日光角化病（AK）2周后引起头面部、躯干、四肢多处银屑病皮损及9个指甲的“油滴样” 改变，外用0.05%丙酸氯倍他索软膏和窄谱中波紫外线照射数月后，皮肤损害消失。除了局部用药外，远隔部位也经常出现银屑病皮疹，可能是咪喹莫特经皮肤吸收后活化pDC产生大量IFN-α，而后者已经被证明在银屑病的发病中起至关重要的作用[5,8]。

咪喹莫特引起银屑病样皮损的不良反应可用来制作银屑病动物模型。它符合公认的理想银屑病模型的6项基本特征中的4～5项，而且因其不需要免疫缺陷小鼠而更符合疾病的真实状况；此外，该模型不需要进行异种皮肤移植，操作较容易[5,9]。

1.3 色素减退

用药部位白癜风以及色素减退是咪喹莫特另一个常见的不良反应，而且常常比较顽固，不易消退。美国FDA记录1997-2003年间有关咪喹莫特的不良反应病例共1257例，其中68例是白癜风及色素减退[10]。Sriprakash等[11]报道1例61岁前臂浅表基底细胞癌（BCC）患者外用咪喹莫特每周5次，持续13周，之后用药部位皮肤和毛发出现白癜风样色素减退。随访18个月未缓解后，患者接受0.05%二丙酸倍他米松间歇治疗（每日1次，用药3周，停药1周）4个月，仍未见疗效。Mendonca等[2]利用咪喹莫特每周5次治疗1例70岁老年BCC患者，10周后发现治疗部位非常明显的色素减退，且持续1年之后仍很明显。还有报道用咪喹莫特治疗生殖器疣，1～4个月后引起用药部位明显的色素减退；其中1例在使用咪喹莫特前曾接受数次冷冻治疗但均未因局部刺激而出现色素减退，分析咪喹莫特引起白癜风的原因并非是直接的刺激作用，而是免疫活化作用[12]。

咪喹莫特诱导的IL-1，IL-6和 TNF-α等细胞因子可以通过降低酪氨酸酶来抑制黑素细胞的功能。IL-6还可以增强黑素细胞黏附因子ICAM-1的表达进而增加白细胞-黑素细胞贴附，导致黑素细胞损伤。此外，TNF-α和 IFN-α可以诱导一氧化氮（NO）的产生，导致黑素细胞的自毁进而发生色素减退[12-13]。

1.4 荨麻疹或血管性水肿

有报道咪喹莫特在使用2～4周后可以引起用药部位甚至未用药的远隔部位出现血管性水肿或荨麻疹，而患者之前从未有过此类过敏疾病史，并且同时使用的其他药物均已服用数年[14-15]。经过停用咪喹莫特并且静脉注射苯海拉明和甲基强的松龙后迅速缓解。

1.5 其他少见皮肤反应

Cavicchini等[16]报道1例每日服用6 mg强的松控制病情的62岁大疱性类天疱疮患者，因肩部多个浅表BCC而每周5次外用咪喹莫特，22 d后躯干部和双上肢突然出现麻疹样红斑型药疹，停药2周后皮疹完全消退。Taylor等[17]报道1例幼年时有湿疹病史的35岁阴茎湿疣患者，外用咪喹莫特2次后引起发热及全身多处严重湿疹，而用药局部无异常，后经氟氯西林和强的松治愈。之后患者再次尝试使用咪喹莫特，用药2次后湿疹再发而且伴有脓疱。Campanelli等[18]报道1例面颊部、口周扁平疣的28岁女性患者，外用咪喹莫特第1周3次，第2周开始每日1次外用于疣体部位（唇部并未用药），用药15 d后出现糜烂性唇炎；经外用醋酸氢化可的松霜治疗1周，症状完全消退。Yang等[19]报道1例67岁头皮和面颊部毛发红糠疹患者，因误诊为AK而外用咪喹莫特治疗，2周后患者出现发热、肌肉疼痛、乏力，且皮疹迅速扩展至躯干和双上肢，但是血细胞计数和肝功能正常；经过26个月口服阿维A治疗后逐渐缓解。Barr等[20]报道1例79岁住院患者因每日自行使用咪喹莫特治疗鬓角的日光角化病而导致局部红斑狼疮样皮损，经两次活检得以确诊，停药数周后皮损消退。还有报道咪喹莫特引起休止期脱发和多形红斑等症状[21-22]。

此类不良反应的机理可能为咪喹莫特经皮吸收后全身免疫活化，特别是在因某种原因而增加了用药频率时更为明显[16-17,19]。

2 其他不良反应

流感样症状是干扰素最常见的不良反应。由于咪喹莫特可以活化pDC等免疫细胞产生IFN-α等细胞因子，所以用药后患者出现轻微的发热、乏力、肌肉疼痛等流感样症状比较常见。应用于动物时除了发热、体重下降、反应性减低以及摄水减少外，还观察到2倍以上的脾脏肿大[5，23-25]。

Cannon等[26]回顾分析了47例咪喹莫特治疗眼周AK，原位鳞癌及BCC患者。所有患者均出现用药部位红斑，15人发生结膜炎，6人感觉眼睛刺痛，1人出现葡萄球菌性角膜炎（外用抗生素和皮质激素后缓解），2例发生眶隔前蜂窝织炎。所有症状大多比较短暂，停药后即可恢复。

Wolfe等[27]报道咪喹莫特引起1例重症肌无力患者病情加重。Mosher等[28]报道1例2岁患儿为治疗传染性软疣每日外用咪喹莫特，引起发热、头痛、肌肉疼痛等全身症状，进而引起热性惊厥。

在动物实验中，咪喹莫特常常引起更严重的全身症状如脾肿大、濒死样外观等，分析其原因有以下两点：第一，小型啮齿类动物的皮肤较人类更薄，外用药物后透皮吸收更多。例如小白鼠皮肤吸收能力是人类皮肤的40倍[25]。第二，药物的用量。临床使用咪喹莫特都是严格遵照说明书推荐的剂量（约1 mg乳膏/平方厘米）以及频次（每周3次）。而动物实验中有的是口服或者静脉给药，有的即使是经皮给药，施予动物的药量/体重比也远远大于临床患者，而且每日用药1次。

在出现糜烂、银屑病加重等容易自行消退的不良反应时，可以通过降低用药频率或对症处理的方法加以解决。而如果出现色素减退时，尤其是在面部，应立即停药并积极治疗，警惕永久性色素减退的发生。

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