伍艳玲 高庆伟 刘昕

我国现约有9300万慢性HBV感染者，2000万慢性乙型肝炎患者，每年近30万人死于肝硬化和肝癌，抗病毒治疗是阻止疾病进展的关键。核苷类药阿德福韦酯(ADV)2002年上市，2005年被《中国慢性乙型肝炎防治指南》推荐为一线抗病毒药物后已广泛应用于临床。国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦要酯可明显抑制HBV DNA复制［1］、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化［2］。下面就阿德福韦酯停药后的安全性做一分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者20例，来自2003～2010年我院的住院患者，其中男14例，女6例，年龄30～56岁，平均39.75岁。本组均有明确乙肝病史1年以上，诊断符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准［3］。所有病例均为HBeAg阳性，治疗前未用其他抗病毒药物。口服阿德福韦酯抗病毒治疗1～3年，用药前ALT基线数值68～348 U/L，TBIL 8 ～19 μmol/L，HBV DNA ＞103IU/L。停药时肝功能正常，HBV DNA阴性。其中7例按照指南停药标准停药，13例未达到指南规定的标准自行停药。按照中华医学会肝病分会2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，使用前均符合慢性乙肝抗病毒治疗指征。其中7例停药时检查HBeAg阴性，抗HBe阳性，HBV DNA阴性，肝功能正常(用药3年4例，用药2年3例);11例停药时检查HBeAg阳性，HBV DNA阴性，肝功能正常(用药3年3例，用药2年5例，用药1年3例);2例停药时检查 HBeAg阳性，HBV DNA103～4IU/L，ALT 78～93 U/L(用药2年1例，用药1年1例)。6例在停药2年时检查肝功能仍然正常，HBV DNA仍为阴性。有14例在停药后4～72周出现乏力，纳差，尿黄等临床症状，T BIL升高至正常值2～16倍，ALT、AST升高至正常值4～20倍，HBV DNA定量检测＞5lU/ml，其中1例出现重症肝炎(用药1年自行停药，停药时检查HBeAg阳性，HBV DNA104IU/L，ALT 93 U/L)。具体见表1和表2。

1.2 方法 入组的患者均口服阿德福韦酯(代丁TM)10 mg(天津药物研究院药业有限责任公司生产)，1次/d，5例连续口服1年，8例连续口服2年，其余连续口服3年。未用任何其他药物。停药后14例出现病毒学及生化学反弹的患者均住院治疗，测得基因181、236位点均无耐药，未发生重症肝炎的13例继续服用阿德福韦酯抗病毒治疗，同时予以保肝、降酶、退黄等一般治疗，发生重症肝炎的1例予以拉米夫定100 mg日一次口服，并积极予以血制品支持、对症。监测肝肾功能，凝血酶原活动度和HBV DNA等量化指标。

2 结果

14例患者在治疗1～2个月后症状减轻或消失，HBV DNA逐渐下降，肝功能好转，取得较好疗效。随访1年后14例肝功能均复常，HBV DNA阴性。治疗过程中未出现肾功能异常改变。停药时发生HBeAg血清学转换的患者，有4例发生病毒学及生化学反弹，反弹发生率57.1%，而未出现HBeAg血清学转换的患者，则有10例发生反弹，反弹发生率76.9%。

表1

表2

3 讨论

阿德福韦酯是单磷酸腺苷的类似物，在体内被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，并通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，终止病毒DNA链延长而发挥抑制HBV DNA作用。另外，阿德福韦酯可诱导内生性干扰素，增加自然杀伤细胞的活力和刺激机体的免疫反应，从而发挥有效的抗HBV作用。由于价格低廉且疗效肯定，临床上广泛应用。本组患者在应用ADV抗病毒治疗过程中，未见肾功能异常，无严重不良反应，患者耐受性好，并且在生物化学应答、免疫学应答及病毒性应答方面均获得良好效果，表明ADV治疗慢性乙型肝炎安全、有效［4］。本研究显示停药时发生HBeAg血清学转换的患者，只有4例发生病毒学及生化学反弹，反弹发生率57.1%，而未出现HBeAg血清学转换的患者，则有10例发生反弹，反弹发生率76.9%。目前对于核苷类似物抗病毒治疗停药后的安全性，一直是困扰临床医生的问题所在。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)指出:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发［5］。本次研究表明应用阿德福韦酯抗病毒治疗，取得较好疗效，疗程大于2年以上，虽然按照指南可以考虑停药，但是病毒学及生化学反弹仍在所难免。但是疗程越长，复发率相对越低，这点与指南相符。本研究只是对于HBeAg阳性患者停药后的分析，对于HBeAg阴性患者还需进一步研究。

［1］曾民德，茅益民，姚光弼，等.阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心临床研究.中华传染病杂志，2005，23(6):387-394.

［2］Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Long term efficacy and safet y of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatit is B eantigen positive chronic hepat it is B.Hepatology，2008，48:750-758.

［3］病毒性肝炎防治方案 中华医学会传染病与寄生虫病学分会.肝脏，2000，5(4):257.

［4］曹丽霞，于爱平，曹武奎.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效观察.天津医药，2010，38(5):388.

［5］慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会，2011，16(2):9.