孙斌

1 氯吡格雷的药理作用

血栓的形成是多种疾病的病因或并发症，如肺血栓栓塞症、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、手术或外伤后的深静脉栓塞等。临床上常见的各种防治血栓的药物主要有抗血小板药、抗凝血药和纤维蛋白溶解药，前两类用于防治动静脉血栓的形成，后一类用于溶解血栓。其中抗血小板药通过抑制血小板黏附聚集而产生抗血栓效应。目前，使用的抗血小板药主要是环氧酶(TXA2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、二磷酸腺苷(ADP)受体阻滞剂、血小板纤维蛋白原阻滞剂等药物。

氯吡格雷属于ADP受体阻滞型抗血小板药，氯吡格雷口服进入体内后，经过生物转化吸收，通过选择性的抑制ADP与其血小板膜受体结合，使与之偶联的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，无法与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，并通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，从而不可逆的抑制血小板相互聚集［1］。

2 氯吡格雷在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)中的应用

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)是指在冠状动脉粥样硬化的基础上，斑块破裂出发血小板激活和凝血酶的形成，最终导致血栓形成，完全或不完全堵塞冠状动脉为病例基础的一组临床综合征。ACS包括不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)、ST段抬高的急性心肌梗死(ST segment elevation infarction，STEMI)、非ST段抬高的急性心肌梗死(non-ST segment elevation infarction，NSTEMI)。近年来人们对ACS的病例机制研究综合那个发现血小板黏附、活化和聚集时动脉内血栓形成的始动因素之一，在动脉粥样硬化的进展和心血管事件的发病中起着关键性作用。因此，抗血小板已成为减少临床时间治疗的重点。

2.1 氯吡格雷在STEMI的应用 近年来，随着大量的临床试验、循证医学证据的支持，氯吡格雷在STEMI治疗中得到了进一步的应用。2004年ACC/AHA关于STEMI治疗指南中指出:氯吡格雷可以在阿司匹林过敏或肠胃不耐受的情况下代替阿司匹林治疗(I，C);在接受诊断性心血管介入手术或PCI术后患者应接受氯吡格雷治疗，植入金属裸支架患者至少应接受氯吡格雷治疗1个月，雷帕霉素药物涂层支架至少3个月，紫杉醇药物涂层支架至少6个月;如果没有出血风险，可以延长至1年(I，B)。在二级预防中指出，如果确实存在阿司匹林过敏，可以使用氯吡格雷(75 mg/d)替代阿司匹林(I，C)。CAPRIE试验比较了阿司匹林和氯吡格雷在19185位心血管时间高风险的患者中的作用，结果显示氯吡格雷比阿司匹林可以显著减少严重心血管事件8.6%(P=0.043)，这些证据说明氯吡格雷是阿司匹林最好的替代品。而在COMMIT/CCS-2研究中，45852例患者在阿司匹林163 mg/d基础上家用氯吡格雷75 mg/d或安慰剂。结果显示死亡/再发心肌梗死/卒中的发生率氯吡格雷组较安慰剂组明显降低。同时，加用氯吡格雷并不增加患者脑出血风险，脑出血和非重要脑出血发生率氯吡格雷组较安慰剂组无明显增加［2］。根据上述试验数据，2007年ACC/AHA在2004年ST心肌梗死治疗指南的基础上对氯吡格雷的应用提出了许多新的观点。与2004年相比，提出了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗对ACS患者无论进行再灌注治疗与否都是有效和安全的。而最新的研究表明，对于住院治疗后存活的STEMI患者，在阿司匹林等治疗的基础上长期使用氯吡格雷可以降低患者1年时的死亡率，特别是接受了早期再灌注治疗的患者获益更显著。

2.2 氯吡格雷在NSTEMI的应用 USTEMI发生的病理基础为不稳定的粥样斑块纤维帽破裂，血小板在局部激活聚集(白色血栓)，可继续发展形成红色血栓，并有血管痉挛等因素参与，因此抑制血小板的粘附和聚集反应是防止血栓形成的关键。目前通常采用增加氯吡格雷用量或加用其他抗血小板药物等方法以求达到较高的抗血小板疗效，Muller等认为氯吡格雷对由ADP激活的血小板聚集的抑制是剂量依赖性的，负荷剂量的氯吡格雷可产生快速而明显的血小板抑制疗效，如果从维持剂量每天口服氯吡格雷75 mg，则抑制作用在3～7 d达到稳态，在稳态时血小板平均抑制水平维持在40%～60%［3］。国内学者对比研究氯吡格雷600 mg与300 mg负荷剂量预治疗急性冠状动脉综合征行冠脉支架术患者的近期疗效和安全性，一组术前予600 mg氯吡格雷负荷量预治疗及另一组予300 mg氯吡格雷负荷量，研究30 d支架内亚急性血栓发生、死亡、心肌梗死和紧急靶血管血运重建等主要终点事件，结果600 mg组优于300 mg组，说明使用大剂量氯吡格雷尽快达到有效的血小板抑制已应用在临床实践中是有效、可行的［4］。本试验结果表明给予负荷剂量且短期较大剂量使用氯吡格雷治疗组的急性非ST段抬高心肌梗死、死亡、PCI等联合终点事件与对照组比较有显著性差异，两组发生出血并发症比较无统计学意义。增加氯吡格雷用量增强了这种呈剂量依赖性药物抗血小板的作用，而且能尽快达到有效的血小板抑制，减少了氯吡格雷抵抗，因此NSTEMI患者给予负荷剂量及短程较大剂量的氯吡格雷更有效。

2.3 氯吡格雷治疗UA临床观察 不稳定型心绞痛(UA)是由于冠状动脉部分粥样斑块破裂，血管内膜下基质暴露，诱发血小板激活，粘附及聚集功能增强，致冠状动脉不全堵塞性血栓形成，循征医学的证据证明，UA患者溶栓治疗有害无益，增加心肌梗死的发生率，所以UA的治疗以抗栓治疗为主。血小板在血栓形成中起到主要作用，因此抗血小板治疗是治疗UA的关键。常规治疗使用低分子肝素、肠溶阿司匹林及抗心绞痛药物，从病例观察中可看出，UA患者在常规治疗基础上即刻加用氯吡格雷300 mg，以后75 mg/d，连续4周能明显减少心绞痛的发作频率，心电图的改善及减少心脏事件方面都较单纯使用常规治疗有效，且不良反应无增加，安全性好［5-6］。

3 氯吡格雷在PCI术中应用

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的缺血时间主要与血小板的过度激活、机体的高凝状态和术中冠脉斑块机械性损伤等因素导致的血小板在受损斑块处形成局部血栓有关。因此有效的抗血小板治疗是减少PCI术后发生心脏不良事件的关键因素，采用有效的抗血小板药治疗有助于降低其血栓发病率。大量的临床研究已证实在接受PCI治疗术后持续使用氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板治疗能够降低患者术后缺血性心血管事件发生的风险［7-8］。

CURE试验中PCI亚组研究，入选了2685例非ST段抬高的患者，随机分为2组，其中氯吡格雷组1313例，安慰剂组1345例，所有患者均口服阿司匹林，主要终点包括PCI术后30 d内心血管病死亡、心肌梗死或紧急靶血管重建。结果显示氯吡格雷组主要终点事件发生率4.5%，安慰机组为6.4%。并且在PCI后，长期给予氯吡格雷，心血管死亡、心肌梗死、任何原因的血运重建率减少。氯吡格雷组减少总心血管死亡或心肌梗死达到31%［9］。

4 目前氯吡格雷治疗尚存在的问题

4.1 氯吡格雷的预处理时间和剂量的选择应该更加明确，目前研究发现600 mg的负荷剂量并无严重的安全问题，但是是否应该推广仍然需要论证。

4.2 氯吡格雷应用于二级预防疗程是否应该延长，更长期(超过1年)的联合血小板治疗是否对预后患者有益仍需更多研究证实。

4.3 氯吡格雷治疗过程中出现的抵抗机制仍未明确，有待进一步研究。

4.4 从效益-经济角度考虑，氯吡格雷较阿司匹林比较价格昂贵，临床用药更加应该仔细甄别用药时机与疗程。

［1］高润霖，吴宁，胡大一.心血管病治疗指南建议.人民军医出版社，2004:25.

［2］CAPRIE Steering Committee.A randomized，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events(CAPRIE).Lancet，1996，348:1329-1339.

［3］Muller I，Seyfarth M.Rudiger S.et al.Effect of a high loading dose of clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent placement.Heart，2001，85:92-93.

［4］陆俊杰.氯吡格雷治疗急性非ST段抬高心肌梗死的近期预后观察. 中外医疗，2010，12.

［5］庞春芬，李治.氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛临床观察.河北医学，2010，16(5).

［6］张辉，赵旭兰，王凤飞，等.氯吡格雷、低分子肝素与阿司匹林治疗不稳定心绞痛的临床观察.临床荟萃，2004，19(11):609-611.

［7］王明岩，高长青.氯吡格雷在冠状动脉旁路移植术的应用.中国医学创新，2010，7(14).

［8］韩雅玲，王守力，李毅，等.急性冠状动脉综合征患者冠状动脉支架术前高负荷量氯吡格雷预治疗近期疗效.中国介入心脏病学杂志，2005，2(13):9-12.

［9］The CURE Investigators.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.N Engl J Med，2001，345:494-502.