唐啸威 ，谢文利 ，陈 虹 ，，田丹丽 ，左 松 ，白淑芳

（1.天津医科大学药学院，天津300070；2.武警医学院生药学教研室，天津 300162）

鬼臼毒素类化合物具有很好的抗肿瘤活性，依托泊苷和替尼泊苷是临床上长期使用的鬼臼类抗癌药物[1]，据文献报道，鬼臼毒素类化合物的细胞毒性作用机制主要有2种:（1）抑制微管组装；（2）抑制拓扑异构酶II的活性[1-4]。然而，这类化合物还存在水溶性差、获得性耐药、骨髓抑制和严重的胃肠道反应[5]。由 Knaack 等[6-8]报道的 indibulin（D-24851）是一类新型的小分子微管蛋白抑制剂，其化学结构为 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]草酰胺，该化合物在体内和体外抗肿瘤实验中均显示出很强的抗肿瘤活性，现已作为抗肿瘤候选药物进入临床研究阶段。而根据前期的构效关系研究[9]，鬼臼类抗肿瘤药物的最佳修饰点在4位，且保持4位的β构型很重要。本课题组以抗肿瘤获选药物indibulin和鬼臼毒素为先导化合物，根据药物结构拼合原理，在前期研究的基础上，设计并合成了一系列的鬼臼毒素衍生物，以期得到对多药耐药有效、低毒高效的抗肿瘤化合物。

1 材料与方法

1.1 仪器和试剂 所用仪器为XT显微熔点仪 (温度未经校正)；高分辨质谱仪Agilent 6210 LC-TOF。4’-去甲表鬼臼毒素购自上海金和生物技术有限公司，纯度均为98%；氢化钠为市售分析纯，含量为57%；N，N-二甲基甲酰胺（DMF）使用前用 4魡 分子筛预干燥处理；无水乙醚和四氢呋喃（THF）均用硫酸钠预干燥后加入钠回流，二苯甲酮作为检测，当溶液变为深蓝色后蒸出备用；无水二氯甲烷用五氧化二磷回流4 h后现蒸现用。……