傅红专

(江苏省南通市第二人民医院,江苏南通,226002)

慢性每日头痛(CDH)的神经生物学机理目前还不十分清晰,为此人们提出各种理论试图解释这种持续性疼痛的成因,如Sicuteri等[1]提出的中枢性痛觉理论。事实上,身体任何部位的疼痛都是一种独立的疾病,这些疼痛性疾病发展为慢性疼痛时,都存在着一些共同的神经生物学机制(如中枢神经相关机理)[2]。

Sicuteri等[3]早就提出了“虚位性头痛”这一概念,最近有关头痛研究提出了“疼痛记忆”假说(虚位肢体疼痛发展机理)。Prakash和Shah[4]研究发现,3位患有持续偏头痛的病人在接受吲哚美辛治疗数月之后才开始有明显疗效,认为这种延迟就是“疼痛记忆”。Marmura等[5]发现点位性头痛(CH)中的间疼也是一种“疼痛记忆”。虚位性疼痛经常被认为与身体某部分如肢体、乳腺、牙齿等切除手术有关。Harris等[6]认为虚位性疼痛可以出现在虚位的四肢上,也可以出现在那些生理完好的人身上。可以推断,慢性疼痛包括CHD在内,可能或者至少部分与“疼痛记忆”有关。

1 虚位肢体疼痛与慢性头痛

“疼痛记忆”假说提出幻想的肢体疼痛通常和未接受截肢手术前存在的疼痛非常相似。许多研究证明,截肢前的慢性疼痛是发生虚位肢体疼痛的一个重要征兆。通过前期镇痛和手术切除SI皮质区可以改善疼痛状况,证明了“疼痛记忆”假说[7]。

慢性偏头痛和慢性弛张性头痛是两种最常见的CDH,这两种头痛经常在数月或数年之后从间发性转变为慢性头痛,它们的治疗目前还非常困难。伴随每日性疼痛的CDH比没有这种疼痛的CDH更难治疗,病程长的CHD预后则更差[8]。

点位性头痛通常被认为是一种间发性病症,患有慢性点位性头痛的病人可能会有间歇性疼痛,这种疼痛出现于病史较长的病人中,治疗效果甚微。治疗的难度与发病间期疼痛的持续时间有着直接的关系。Marmura等[5]认为发病间期疼痛是一种“疼痛记忆”。

新型每日持续性头痛(NDPH)最初认为是一种良性病症。在第 1批诊断为NDPH病例中,68%男性患者病情在 6个月之后均会自我改善[9]。但是,最近的报道认为NDPH是最难治疗的头痛病症,因为进一步研究发现,大多数NDPH患者头痛症状已经持续6个月以上,甚至持续1～2年时间,说明之前的对NDPH的研究的病例均是头痛超过6个月的病人,或许这就是这些研究忽略了自我限制型NDPH的原因[10]。由于病人在发病后会出现持续性或几乎每日头痛,这使得他们在疾病的早期就有机会形成“疼痛记忆”,而这可能正是NDPH难以治疗的原因。而那些声称对NDPH有效的药物只在疼痛的早期具有疗效[11]。

截肢之前,疼痛的持续时间是虚位肢体痛最为重要的征兆。同样,长时间反复发作的头痛是造成顽固性头痛的重要因素。

2 疼痛与记忆的关系

曾经有人提出,如果有关疼痛的记忆本身就是一种病因,那么失忆就能够减轻痛觉或者导致无痛状态[12]。由此推断,病人如果有记忆方面的障碍,那么就不会形成有关疼痛的“记忆”,同时也就更不可能产生慢性疼痛。

2.1 痴呆症患者的痛觉

以往认为痴呆症患者感受到较少的疼痛或者对疼痛的反应较轻[13],给痴呆症患者止疼药服药频率比未患痴呆症的患者低。然而,最近的一些观察表明,痴呆症患者更多遭受的是尖锐短暂的疼痛而非慢性疼痛[14]。尽管一些先前的研究已经证实痴呆症患者对疼痛有着更高的耐受性[15],但是最近的观察却反驳了这一点,痴呆症患者在接受了疼痛刺激之后,其对疼痛的反应并未减少甚至有所增加。Cole等人[16]也证实了在遭受机械性刺激之后,老年痴呆症患者的脑部反应未发生改变甚至反应有所增加。

关于痴呆症和头痛之间的关系,并没有多少文献对此进行讨论。最近的一些研究表明,家族性临床前老年痴呆症患者中的头痛发病率较高。Takeshima等[17]的团队研究了头痛在痴呆症患者中的发病率。他们报道说,痴呆症患者的头痛发病率较低,痴呆症的严重程度与头痛之间存在重要的联系;30%的非痴呆症患者患有头痛而痴呆症患者中只有16%可能有头痛。

脑部外伤是一种已知的慢性疼痛原因。患有脑外伤(TBI)轻度的病人,其慢性疼痛的发病率比患有中度或重度脑外伤的病人要高。最近的研究结果表明,两者的对比尤为明显(75.3%比32.1%)[18]。追溯性研究发现,患有外伤性CDH的人当中有80%都受到过轻度TBI。相反,受到过中度到重度脑外伤的病人中,只有27%的人患上了CDH。在另一项研究中,Formisano等[19]对500位患有非常严重的TBI的病人进行了检查,发现那些有反复头痛病史的患者有着较高的CDH发病率。这可能是由他们以前患有反复头痛带来的“之前存在的”或“早期的”或“刻骨铭心的”“疼痛记忆”所造成的。

综上所述,记忆可以影响反复发生的有害刺激的频率、持续时间和强度,“记忆减退”可以防止“疼痛记忆”的产生。

2.2 慢性疼痛存在共同的神经标记

最近,在包括虚位肢体痛和头痛在内的慢性疼痛患者的神经组织中发现了许多异常结构。慢性疼痛患者的神经灰质有所变化,而这种变化主要发生在与疼痛反应有关的组织结构中[20]。这种形态学上的变化在大多数不同类型慢性疼痛患者脑部变化的研究中都出现过。共同的神经标记表明,慢性疼痛之间有着共同的形成机制,这种标记在虚位肢体痛、CDH等其他慢性疼痛的形成有一定作用。研究认为,大脑皮质层的重新组织对“疼痛记忆”的形成以及疼痛的持续具有一定作用[28]。

2.3 疼痛和记忆之间存在共同的神经网络

Apkarian[21]通过换位分析来确定疼痛的神经结构。处理尖锐性疼痛的结构主要包括第一和第二躯体感觉区、脑岛、前扣带皮质、前额叶皮层和丘脑;其他一些不常涉及的结构包括基底节、小脑、杏仁体、海马以及一些顶叶和颞皮层中的区域。在疼痛处理的过程中,这些结构的参与程度与许多因素有关,特别是刺激的类型及慢性疼痛。

Svoboda等人[22]通过换位分析明确了与记忆有关的组织结构。和记忆有关的“核心”网络包括内侧和腹外侧额叶的前部、内侧和外侧颞、扣带皮层的脑梁膨大部或后部、颞枕叶交界处和小脑。其他一些较少涉及的区域有前额叶背外侧皮层、内侧及外侧高级皮层、前扣带、内侧前额、颞极区、枕叶皮质、丘脑、杏仁体等。

研究表明,有关疼痛和记忆的网络之间有着更多的共同结构。构成疼痛网络核心的六个主要结构同样也是记忆网络的一部分。神经影像学显示,大多数在慢性疼痛(含CDH)中发生异常改变的结构也是记忆网络的一部分。前额叶皮层(PFC)是一个和疼痛及记忆网络有关的主要结构。SI区域是痛觉产生的主要区域。然而,该区域也可能与记忆的形成有关。巴甫洛夫条件反射对疼痛记忆有重要意义。SI区域参与形成了巴甫洛夫条件反射下的记忆轨迹并表明疼痛和长期记忆过程之间可能存在紧密联系[23]。

海马通常被认为是产生记忆和情绪的器官。然而,最近的一些神经影像学研究发现,在不同的慢性疼痛条件下,海马会发生结构上的变化。这些研究暗示海马对于慢性疼痛患者有着一定的意义,而且疼痛、记忆和情绪之间可能有内在联系。

此外,边缘神经系统网络与疼痛和记忆的神经网络也存在部分重叠。在大多数关于疼痛和记忆的神经影像学研究中,脑部的前额叶、扣带回区域和脑岛皮质部(边缘神经系统的组成部分)都处于兴奋的状态[24]。同时,这些部位也参与了疼痛和记忆相关的情感处理过程。另外,边缘神经系统的组成部分如杏仁体也与持续性疼痛有关。

3 疼痛—记忆—情绪假说(三角理论)与慢性疼痛

研究表明疼痛、记忆和情绪的神经网络之间有很多重叠。这些神经网络主要分布在脑部的主导(左侧)区,即三者之间有着内在的联系,刺激网络中的一个就可以激活另外两个[20-24]。

3.1 疼痛与情绪

患有慢性疼痛的病人其情绪或精神疾病的发病率更高。患有CDH的病人,其精神疾病的发病率和那些头痛频率较低的病人相比是最高的;因此,疼痛的网络系统和边缘神经系统之间有着内在联系。研究表明,应急既可以导致头痛,也可以随着头痛而产生。应急和头痛之间这种互相促进的关系间接说明了边缘神经系统的兴奋会刺激疼痛网络[25],反之亦然。通过观看或一个正在遭受疼痛折磨人的暗示而引发的慢性疼痛,说明边缘神经系统是可以刺激疼痛网络的。边缘系统的超警惕功能也是一种已知的能够激发中枢系统内疼痛反应的因素,边缘系统的这种功能是慢性疼痛的诱发因素之一。焦虑、恐惧等感受也可能加重或诱导慢性疼痛。有人曾提出对于疼痛的恐惧是产生和维持慢性疼痛的危险因素之一[26]。

认知行为疗法能够改善慢性疼痛和心理功能障碍,这包括CDH,常与心理障碍同时改善。在一些研究中,这些疾病的改善与边缘系统活动的减少相一致。最近,Shaw[27]的研究表明,初发LBP(Low Back Pain下腰痛)的患者,其生活中的不如意或焦虑感有可能成为导致 LBP发展为慢性疼痛的原因。这说明,患有尖锐疼痛的病人之前所遭受的情绪异常可能对疼痛、记忆和情绪三者形成有增强作用,因此,这些异常也会导致慢性疼痛。

3.2 疼痛和记忆

Apkarian等[28]认为疼痛、学习和记忆三者密切相关。记忆是人们不由自主的行为。但是,只要想起疼痛,记忆就可以恢复。在 Giummorra等[29]的研究病例中,单纯想着疼痛即能引发虚位肢体痛。同样患有HC的病人在想到疼痛之后也会加剧头痛。病人对于严重头痛的恐惧也许会刺激记忆或情绪网络,后两者最终会刺激疼痛网络。在许多头痛病症中,严重的急性疼痛会使病人对头痛的产生持续恐惧感。一些研究发现,某些病人在听到疼痛相关的单词后,也会产生疼痛感。

3.3 记忆和情绪

情绪和记忆之间联系紧密。在回忆以往经历、追溯过去或者记下某件事的时候,情绪便会发挥其作用。那些富含情感因素的事情很容易被回忆起来。情感因素的强度也能够影响回忆的质量,比如重温回忆的程度和回忆的生动性[29]。巴甫洛夫条件反射也证明了情绪和记忆之间存在紧密联系这一观点,并且已经被用于解释慢性疼痛的形成机制。

3.4 临床意义

慢性疼痛、记忆和情绪之间可能是通过双向模式建立起内在联系的。对三者中任何一个的刺激都会使另外两个兴奋并形成恶性循环并且逐渐增强这种内在联系。持续性有害刺激(上述内在联系的起因)也会增强这种内在联系。

慢性疼痛,甚至情绪或者行为上的异常会造成长期的脑部组织结构异常。而记忆的巩固也是一个长期过程。这些都可能是慢性疼痛难以治愈的原因[30]。

记忆理论提出记忆一旦形成就会变得很稳定。时间较为久远的记忆比那些最近形成的记忆更不容易受到伤害。因此,必须对慢性疼痛进行早期预防以防止“疼痛记忆”的形成。一些新近开发的方法和方式能够遏制那些不受欢迎的记忆。这些方式能够用于遏制“疼痛记忆”。有关疼痛的经历也和注意力的集中程度有关。当人的注意力被分散时,痛觉就没那么明显,反之,会加剧。这一准则能够用于预防“疼痛记忆”的增强。

由于人会有意识地控制情绪,使得情绪成了这个三角中最脆弱的一环,同时也是相对容易实施干预的环节。认知行为疗法能够帮助病人预防疼痛的产生和恶化,也能够防止将来疼痛记忆的形成。

在不同的疼痛中,如果疼痛(包括疼痛的主要来源)能得到充分治疗,神经组织形态学上的变化是能够被纠正过来的[31]。然而,包括CDH在内的大多数慢性疼痛都没有明显的刺激来源。因此,造成疼痛的病理生理学方面的主要原因(即造成早期疼痛的病理生理学原因)在病人体内会以慢性形式继续存在下去,它会继续增强疼痛和情绪与记忆之间的关系。因此,现在的主要任务应该是防止反复的尖锐性疼痛发展为慢性疼痛。然而,对于那些已经根深蒂固的慢性疼痛,就可能需要对三者中的每个环节进行若干多科性治疗以防止慢性疼痛的产生。

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