包婺安,胡福军

(浙江省肿瘤医院放疗科,浙江杭州,310022)

高分级胶质瘤(HGG)是临床上常见的难治性神经系统恶性肿瘤。针对肿瘤细胞内传导通路上特异分子的靶向治疗是近年的研究热点。表皮生长因子受体(EGFR)是细胞表面与癌症直接相关的受体,EGFR过度表达可导致肿瘤细胞无限增殖、去分化、抗凋亡,从而促进肿瘤的不断形成和恶化;另外EGFR过度表达还可促使肿瘤对放化疗产生抵抗。EGFR在50%～63%的神经胶质瘤中有不同程度的表达[1]。其中50%～70%表达的EGFR缺少2～7号外显子,并保持持续的EGFR活性。故传统治疗药物与EGFR抑制剂联合治疗胶质瘤可能会提高疗效。以EGFR通路为靶点的抑断剂主要有2类,一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)等;另一类是单克隆抗体,如西妥昔单抗(cetuximab)和尼妥珠单抗(nimotuzumab)等。其中前者与胶质瘤放化疗的联合应用较多,后者较少。本文主要讨论尼妥珠单抗这一药物在HGG中的治疗现状与进展。尼妥珠单抗是一个IgG1型人源化的EGFR单克隆抗体,具有高选择性和半衰期长的特点。具有抗增殖,抗血管增生,促凋亡和放化疗增敏作用。多个大型的临床试验证实尼妥珠单抗在晚期头颈部肿瘤及消化道恶性肿瘤的治疗中获得较好的临床受益率。有多个研究尝试在恶性脑胶质瘤中应用尼妥珠单抗。Tenia等[2]报道发现,尼妥珠单抗能够进入胶质瘤患者脑内并在脑内呈特异性分布。以下对尼妥珠单抗在HGG中的几个临床试验进行归总。

1 尼妥珠单抗在成人HGG中的应用

目前,成人HGG的一线治疗方案是术后替莫唑胺(TMZ)同期放化疗加TMZ辅助化疗。与单纯放疗比较,在中位生存期(OS)(14.6比12.1月)和 2年生存率(26%比 10%)方面均有改善[3]。

在尼妥珠单抗与放疗或化疗联合治疗的机制研究问题上,存在如下观点:放疗与尼妥珠单抗可能相互受益。一方面,手术后辅以放疗可以提高胶质瘤的治疗效果,但不可避免的是绝大多数患者放疗后疾病复发或进展,因此,能够增强或恢复胶质瘤对放射治疗敏感性的药物可能会改善预后。临床前的资料显示:放射治疗的敏感性能被生长因子、信号传导通路关键位点的激活作用和DNA的修复及凋亡相关蛋白所调节。EGFR抑制剂可能对这一过程起到一定作用。另一方面,尼妥珠单抗的相对分子质量为150 000,正常血脑屏障会阻碍其向脑部病变部位传递,而手术患者、肿瘤患者以及经放射治疗的患者其血脑屏障的完整性受损,故药物尼妥珠单抗就有可能通过血脑屏障。Diserbo等[4]研究了20～40 Gy的单次大剂量照射对小鼠血脑屏障影响,结果提示血脑屏障的破坏、恢复时间可能在放疗开始后3 d、30 d左右。Cao等[5]发现适形放疗能选择性开放血脑肿瘤屏障,认为大分子药物进人血脑屏障的最佳时期是放疗开始后1周到放疗结束后1个月。Tenia等[2]采用放射免疫技术显像99 mTC标记,发现经联合治疗后肿瘤残留的部位单抗吸收呈阳性,提示尼妥珠单抗能够进入胶质瘤患者脑内,而且具有特异性。故而多个研究中心进行了放疗同步联合尼妥珠单抗的治疗研究。

化疗与靶向治疗靶点机制不同,可能可以协同治疗。化疗对进一步杀灭残存肿瘤细胞起很重要的作用,综合包含3 000多病例数的12个随机对照研究进行的Meta分析以及EORTC/NCIC的前瞻性随机对照研究均表明,化疗有助于提高恶性胶质瘤患者的无进展生存时间(PFS)及OS[6-7]。目前化疗方案主要有亚硝脲类(BCNU、ACNU等)、铂类、鬼臼毒素类(如VM-26)、替莫唑胺及PCV方案等。由于化疗对HGG的作用的确定性,而且靶向药物治疗与细胞毒药物的作用靶点的不同,机制的不同,近年来分子靶向药物联合细胞毒药物治疗恶性胶质瘤的临床试验,越来越受到关注。基于以上,目前已有数个研究致力于将尼妥珠单抗与放疗和/或化疗联合治疗HGG,部分获得了一定的客观疗效及疾病控制率,结果令人鼓舞。

在尼妥珠单抗联合放疗治疗方面,Tania等[2]报道尼妥珠单抗联合放疗(50～60 Gy)治疗HGG的Ⅰ/Ⅱ期临床研究报告,全组29例患者,均进行过减瘤手术或活检。接受体外放射治疗,200 mg/周,和尼妥珠单抗注射治疗,连续6周。结果显示患者均有良好的耐受性,客观有效率为37.9%,其中17.2%完全缓解(CR),20.7%部分缓解(PR),41.4%病情稳定(SD)。随访至第29个月,患者中位生存期为22.17个月,16例神经胶母细胞瘤患者的中位生存时间(MST)为17.47个月,但12例间变型星状细胞瘤(AA)患者的MST未达到上述总MST的生存时间,但比单纯放疗所报告的生存时间长[8]。Stephanie等[9]报道TMZ同期放化疗治疗间变性星形细胞瘤患者20例,6个月无进展生存率为44%。

在尼妥珠单抗联合放化疗方面,汪洋等[10]入组17例术后增强MRI检查显示肿瘤有明显残留HGG患者,均采用TMZ同期放化疗加 TMZ辅助化疗。17例患者平均完成5.88次尼妥珠单抗治疗。对其中16例行近期疗效评价,PR 4例,SD 10例,PD 2例。6个月无进展生存率和总生存率分别为72%和86%。其中9例新诊断的成胶质细胞瘤患者6个月无疾病进展生存率59%。初步结论显示尼妥珠单抗联合TMZ同期放疗治疗HGG近期疗效较好,远期疗效尚需进一步观察。

不良反应方面,尼妥珠单抗因其人源化程度高和中度亲和力,不良反应发生率和严重程度明显降低。其他EGFR抑制剂痤疮样皮疹是常见的不良反应[11],而尼妥珠单抗在这一不良反应中报道罕见。Tania等[12]研究结果显示,29例患者对抗体具有良好的耐受性,没有发现任何3级或4级的不良反应。患者未出现痤疮样皮疹和过敏反应。1例患者出现阳性抗独特型反应。汪洋等[12]经临床观察发现无尼妥珠单抗相关严重急性不良反应。急性不良反应主要为消化道反应、头痛症状和骨髓抑制,且与该科室早期报道[12]HGG同期放化疗不良反应症状发生率相似,提示尼妥珠单抗联合TMZ同期放化疗治疗HGG,未增加不良反应。在随访期内,无一例观察到放射性脑坏死,初治病例与复发病例治疗不良反应无明显差别(P<0.05)。患者耐受性较好。关于假性进展,报道多发生于TMZ同期放化疗最初2个月内,其发生机制还不明确,可能是亚急性放射反应和治疗相关性坏死之间的过渡,酷似肿瘤进展,但病灶仍可愈合或保持稳定状态。Taal等[13]报道TMZ同期放化疗治疗85例恶性胶质瘤,有18例(21%)发生假性进展。汪洋等[12]报道尼妥珠单抗联合TMZ同步放化疗患者中有3例(18%)为肿瘤假性进展,表明尼妥珠单抗联合TMZ同期放化疗没有增加假性进展的发生率。其他相关报道未明确这一现象,尼妥珠单抗与假性进展的相关性有待进一步观察。

2 尼妥珠单抗在儿童HGG中的应用

儿童高分级胶质瘤和播散的脑干胶质瘤在目前的治疗模式下预后很差,是儿童因颅内肿瘤死亡的人数的最大原因。内源性播散性脑桥胶质细胞瘤(DIPG)中位生存期小于1年,放疗是唯一有效的治疗手段,总生存时间为6～9个月,目前还没有能够受益的其他手段,不论单药或联合化疗。这些肿瘤中的大部分都发现了EGFR的过表达。近期研究指出,尼妥珠单抗也许是治疗高分级胶质瘤患儿的一种有效药物,延长患者的生存期、提高患者的生活质量。

针对尼妥珠单抗的单独应用,U.Bode等[14]进行了尼妥珠单抗单独用药治疗儿童难治性和复发性恶性神经胶质瘤的Ⅱ期临床研究,入组多形性胶质母细胞瘤(GM)、AA、内源性脑桥胶质细胞瘤(PG)的儿童患者47例;均为经初步治疗后,病情进展或复发,预计其存活期少于4周者。治疗方案包括:尼妥珠单抗,静脉注射每周150 mg/m2,诱导治疗6周,无疾病进展者进行每隔3周注射1次的尼妥珠单抗巩固治疗,共注射4次。46例患者可评价。按照RECIST标准,14例患者在诱导治疗后第8周出现应答,其中PR 4例,SD 10例,肿瘤最大直径的中位数为-11%(-50%～+16%)。13例GM患者中,2例为PR/SD。11例AA患者中存活2例。22例PG患者中存活10例。13例患者继续巩固治疗21周结果显示,4例PR,3例SD,6例PD。中位存活时间为4.4月(0.3～25.4月)。未发现与药物相关的严重副作用。该结果表明:重复使用尼妥珠单抗是安全的,患者对其有良好的耐受性。但尼妥珠单抗对复发性恶性神经胶质瘤,尤其是脑桥胶质瘤,仍具有细胞毒效应。

在与放疗联合应用上,基于桥脑胶质瘤对尼妥珠单抗的响应,2006～2007年,Massimino等[15]进行了一个多国多中心的Ⅲ期临床研究,将尼妥珠单抗与放疗联合应用于DIPG患者。入选预期生存期不少于4周的儿童和青少年DIPG患者42例。接受尼妥珠单抗150 mg/m2,1次/周,共12周的诱导治疗,第3周～第8周联合放疗,总照射剂量为54 Gy。无疾病进展者给予巩固治疗,尼妥珠单抗150 mg/m2,1次/2周,直至疾病进展。在 41例可评估患者中,2例 PR,30例SD,9例PD,中位疾病控制时间为195 d(28～645 d),中位PFS为177 d(45～742 d),中位OS为292 d(45～742 d)。研究认为重复使用尼妥珠单抗患者安全且耐受良好,无1例因不良反应退出治疗患者。尼妥珠单抗联合放疗对PG具有细胞毒效应,中位PFS为5.9个月,中位OS为 9.7个月。尼妥珠单抗联合放疗,与放化疗期间反应强烈比较,患者客观缓解时间延长,生活质量高。

2005年～2007年间一个多中心研究将尼妥珠单抗应用于儿童脑瘤的治疗,采用单药,与放/化疗或放化疗联合的多种模式[16]。尼妥珠单抗100 mg/周,1次/周,共 6周,之后进入巩固治疗,1次/2周。研究共分4组,分别为尼妥珠单抗单药、尼妥珠单抗联合放疗、尼妥珠单抗联合化疗、尼妥珠单抗联合放化疗。41例患者中,28例(男21例,女7例)完成了为期9个月的可评估治疗,患者中位年龄为11.7岁。其中高级别脑胶质瘤患者11例,其中新诊断患者3例,7例患者SD,1例患者PD。研究表明:尼妥珠单抗耐受性良好,未见药物相关不良反应。经尼妥珠单抗治疗后,可评估患者中有25例患者从中获益,疾病控制率达89%,其中11例患者CR,4例患者PR,10例患者SD,仅3例脑干肿瘤患者PD。28例患者中,22例患者存活,总生存率达78%。该研究结果表明:尼妥珠单抗具有良好的安全性,对于儿童及青少年中枢神经系统肿瘤疗效显著。

3 临床应用及前景

由于胶质瘤细胞浸润性生长以及与周围正常脑组织交错,因而手术难以完全切除[17]。确诊后,经过积极治疗,包括外科切除、放疗、化疗等,中位生存期为9～12个月[18]。虽然前瞻性随机试验显示放疗能有效的提高HGG的术后局控率,Meta分析的结果也显示恶性胶质瘤化疗(细胞毒药物)确实能延长生存时间[19],但由于机体对放、化疗抗拒的生物学特性,导致术后放、化疗失败。术后复发率仍然很高,且常以同级别或高级别复发[20]。HGG一旦复发,挽救性化疗的中位疾病无进展生存期仅9～13周[21]。而且传统的治疗方法对改善生存作用有限。因此,寻求和探索新的治疗方法,来进一步提高疗效,改善生存质量,就显得十分迫切。

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