李 森

(南京医科大学第三附属医院神经内科,江苏仪征,211900)

21世纪以来,我国经济快速发展,人们的物质生活水平提高,生活节奏加快,精神压力也加大了。据统计,此后30年间我国将进入快速人口老龄化阶段,老年人口比例将上升到32.73%,并在相当长时期内保持在这一水平上。脑血管疾病作为一种老年化疾病,发病率正逐年上升,发病年龄也逐渐年轻化。缺血性脑梗死占脑血管疾病的75%以上,其病死率高,致残率高,严重影响患者的生存和预后生活质量,增加社会及家庭的负担。长期以来,对缺血性脑梗死的预防和救治,一直是神经科研究的热点。随着对发病机制的研究,医疗水平有了新的进展,治疗缺血性脑梗死的药物得到了大力的开发和临床运用。现将近年来治疗缺血性脑梗死药物的最新研究进展综述如下。

1 缺血性脑梗死的治疗原则

缺血性脑梗死是指突然发生的脑组织局部供血动脉血流灌注减少或血流完全中断,停止供血、供氧、供糖等,使该局部脑组织崩解破,主要包括脑血栓形成和脑栓塞。主要原因为:动脉粥样硬化所致血栓栓塞;心脏来源的栓子所致脑栓塞;各种原因引起的血管炎、血管损伤以及外伤等。按梗死血管的类型可以分为主要血管梗死和次要血管梗死;按梗死面积的大小可以分为大面积脑梗死、一般性脑梗死和腔隙性脑梗死。发病6 h内称为超早期,发病48 h内称为急性期,发病48 h后称为恢复期,对缺血性脑梗死的治疗原则特别强调争取超早期和急性期的救治,针对不同的发病原因和病情,采取个体化针对性措施结合综合治疗,尽早阻断脑梗死的病理过程,恢复大脑缺血区血液的供应和脑组织的灌流,改善微循环,达到挽救生命,降低致残率的效果。

2 溶栓治疗

溶栓治疗,是目前治疗缺血性脑梗死的关键,也是研究的热点。即通过溶解栓塞在血管内的血栓,快速恢复梗死区的微循环,使之尽早获得重灌流,减轻因缺血导致的组织坏死和神经细胞功能损害[1]。但是溶栓治疗也存在一定的风险,在缺血时间较长的区域,缺血中心区域,易损伤区域可能产生再灌流损伤,梗死后出血和严重脑出血等不良反应;再加缺血脑组织的病理损伤呈渐进性发展,因此,在实施溶栓治疗时,严格分析病情,掌握适应证,争取时间窗,采用适当的用药途径和剂量是非常关键的[2]。

2.1 动脉溶栓

动脉溶栓是在X光透视下,将一条纤细的微导管从股动脉或颈动脉,插入到脑血管的栓塞部位,直接向栓塞处注入溶栓药物并辅以微导管机械碎栓的治疗方法,是目前治疗缺血性脑梗死的有效方法。动脉溶栓的适应证要求该治疗最好在颈内动脉系统发病6 h内,椎-基底动脉系统发病12 h内实施,越早实施溶栓治疗,安全性和血管再通率越高,梗死灶越小,预后恢复越好。错过治疗时间窗,即使梗死血管能被打开,由于脑组织长时间缺血损伤,溶栓和预后效果都不太好,此外动脉溶栓以溶解大血管的血栓形成效果为好,溶解毛细血管的血栓形成效果并不理想[3]。

常用的溶栓药物有:第一代溶栓药物:链激酶(sk)、尿激酶(uk)等,能直接激活纤溶酶原,产生确切的溶栓的效果,但是该类药物与血栓的亲和力不高,特异性欠佳,因此易导致全身性出血的不良反应。第二代溶栓药物:组织型纤溶酶原激活物[4-5]、基因重组链激酶rsk等[6],该类药物能特异地激活血栓表面凝胶状态的纤溶酶原,但对血液循环中溶解状态的纤溶酶原无作用,不良反应较小,价格昂贵。第三代溶栓药物:在溶栓靶向性和溶栓效率上较前两代药物都有所提高,主要包括抗纤维蛋白抗体等靶向溶栓药物,阿太普酶与尿激酶原的突变体和复合物。此外,研究人员从动物或细菌中提取的新物质,如葡激酶等也具有溶栓的作用,但此类新开发药物的应用尚不成熟,更多研究和临床实验有待进行。

2.2 静脉溶栓

静脉溶栓适应证要求在发病6 h内给药,是一种全身性用药的治疗手段,主要采用静脉推注或静脉滴注的方法,因此比较适合溶解弥散性微血栓的形成,溶解大血管的血栓形成效果较差,再通率低。静脉溶栓药物包括纤维蛋白溶解剂链激酶和尿激酶,激活血液中纤维蛋白酶原使之转变为纤维蛋白酶,进而水解纤维蛋白达到溶解血栓的目的。因静脉溶栓的用药量较大,对全身循环中纤溶酶原的激活作用较大,易产生全身出血等副作用,存在一定的治疗风险。比如有学者研究发现静脉内应用链激酶溶栓会增加脑出血的发生率,因此建议放弃此种静脉溶栓方法。

3 抗血小板治疗

临床抗血小板治疗最常用的药物是阿司匹林,它通过干扰花生四烯酸的代谢,抑制血小板环氧化酶的活性,减少血栓素A2的生成,抑制了血小板黏附,聚集以及释放等功能,延长已活化的血小板生存期,从而防止血栓的形成。据报道,缺血性脑梗死患者发病48 h内服用阿司匹林100～300 mg/d,可有效降低病死率及复发率[7]。

血栓素A2合成酶抑制剂是较阿司匹林效果更好的抗血小板药物,如利多格雷,奥扎格雷[8]和氯吡格雷[9],一方面通过抑制血栓素合成酶的活性,减少血栓素A2的合成;另一方面通过促进前列腺素的合成,抑制血栓的形成过程,从而治疗缺血性脑血管疾病,目前临床上应用比较广泛。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物及其与纤维蛋白原结合的抑制剂,预防和溶解白色血小板-纤维蛋白血栓的形成有良好的效果,常用药如阿昔单抗。

4 降纤治疗

降纤治疗即降纤维蛋白原治疗,能显著降低血浆纤维蛋白原的含量,抑制红细胞聚集,增强红细胞变形能力和血管通透性,降低血小板黏附力,达到抗凝血和抗血栓形成的效果,对已形成的血栓内不溶性纤维蛋白无直接溶解作用,因此主要用于预防血栓的形成和控制血栓面积的增大。常用药物有东菱精纯克栓酶[10]、降纤酶和巴曲酶[11-12]等,安全有效,疗效良好,但是大面积脑梗死不适于用降纤酶治疗。

5 抗凝治疗

抗凝药物通过抑制凝血酶原转变为凝血酶,对抗凝血酶促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程,从而阻止血小板凝聚,起到抗凝的效果,但是抗凝药物对已形成的血栓无直接溶解作用,故该治疗十分强调早期使用。普通肝素疗效确切,起效迅速,用于紧急状态下血栓的预防,但是该药半衰期短,较易引起出血并发症。而低分子肝素相对分子质量小,半衰期长,使用方便,出血危险比普通肝素小,可适用于进展性脑梗死、频繁发作的短暂性脑缺血,但是老年人、大面积脑梗死、出血性脑梗死、高血压患者均不提倡抗凝治疗[13]。近年来,有学者提出华法林是安全有效的抗凝剂,但是其临床使用剂量尚未统一。

6 神经细胞保护治疗

神经细胞保护治疗是降低缺血性脑梗死患者致残率,提高预后生活质量的有效措施,是缺血性脑梗死治疗研究的热点。缺血性脑梗死的部位会发生钙离子内流,兴奋性神经介质释放,氧自由基损伤,活化的白细胞聚集,细胞凋亡等一系列缺血性代谢紊乱的反应,造成神经细胞的损害和神经功能的丧失。神经细胞保护治疗正是通过干预梗死区的异常生化和代谢过程,阻滞缺血性级联反应,防止或延迟神经细胞死亡。用于神经细胞保护治疗的药物如下。

6.1 钙通道拮抗剂

此类药物可通过血脑屏障,经血管平滑肌的电压依赖性钙通道介导,抑制钙离子内流,防止钙超载,阻滞蛋白降解酶激活,从而扩张血管,增加血流,减轻缺血后神经元骨架损伤,保护神经细胞,常用药物如尼莫地平、尼卡地平、达莫地平等[14]。

6.2 兴奋性氨基酸拮抗剂

通过对抗抑制神经元对谷氨酸过度释放的激活反应,减少进入神经元内的钙离子,维持神经细胞氧化磷酸化,增加能量供给,促进蛋白质和磷脂的合成,减少梗死区异常的代谢性酸性产物的产生,起到保护神经细胞,减轻脑损害的作用,常用药物如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、硫酸镁、苯妥英钠、拉莫三嗪等[15]。

6.3 抗氧化和自由基清除剂

超出正常水平的氧自由基是脑梗死异常生化反应的产物,在缺血区和再灌注抗氧化防御机能低下时损伤脑细胞,抗氧化和自由基清除剂通过增强机体抗氧化能力或者减少氧自由基生成来达到保护神经细胞的效果。最近研究比较热门的依达拉奉,一方面能够抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性,促进前列环素的生成,减少炎症介质的释放,降低氧自由基浓度,减轻氧化损害;另一方面能够抑制迟发性神经元的死亡[16-17]。应用依达拉奉治疗缺血性脑梗死时可以降低病死率,但对存活者已损伤的神经功能的改善作用不明显[18]。除此之外,常用的抗氧化和自由基清除剂还有激素、过氧化物歧化酶、甘露醇、维生素E、C等。

6.4 钠通道拮抗剂

以利多卡因为代表,具有维护脑细胞结构,改善缺血缺氧脑组织功能的作用。小剂量即可阻断Ca2+、Na+内流,提高胞内K+水平 ,节约ATP,增加能力供给,清除氧自由基,减轻脑组织的损伤[19]。

6.5 神经营养因子

神经营养因子保护神经细胞的效果显著,但是具体机制尚未研究透彻,可能在基因转录,蛋白质合成以及蛋白激酶的调节方面有独特的作用。该类药物主要包括神经营养素(NT-3)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、神经生长因子(NGF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和脑源性神经生长因子(BDNF)等[20]。

6.6 胞磷胆碱

是一种卵磷脂前体,其作用机制假说很多,主要是促进膜磷脂的合成,稳定细胞膜,改善代谢,保护神经细胞,促进苏醒。

6.7 神经节苷脂

此该类药物一方面通过提高神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性,保护Ca2+-Mg2+-ATP酶活性,防止脑细胞和神经组织水肿;另一方面通过清除自由基,增强抗氧化能力,减少兴奋性氨基酸,抑制神经毒性,防止酸中毒,减轻神经细胞损伤,促进大脑功能的恢复[21]。

6.8 神经递质

此类药物可以加强缺血性梗死区神经递质的传导活动,帮助恢复受损的神经功能,改善预后。有研究报道[22]用右苯丙胺治疗缺血性脑梗死,患者瘫痪肢体运动功能恢复速度加快。目前,此类药物的临床适应证仍处于摸索阶段。

6.9 NO调节剂

此类药物一方面通过抑制细胞因子介导的诱导型NO合酶的上调,减少星形细胞与巨噬细胞内NO的产生,减轻缺血区炎症反应对神经细胞的损伤作用;另一方面通过上调内皮型NO合酶,增强抗炎症和抗氧化损伤的能力,起到保护神经细胞的作用。常用药物如他汀类。

7 干细胞移植治疗

直到最近脑细胞再生的概念被人们接受后,干细胞基础上的治疗才得以发展,Kopen等[23]研究证实骨髓间充质干细胞具有向神经元分化的潜能。利用骨髓间充质干细胞动员剂-粒细胞集落刺激因子G-CSF,将骨髓间充质干细胞动员至外周循环[24],其向神经元分化的潜能可产生某种程度的神经再生,修复缺血梗死区的脑组织,促进大脑功能的恢复[23,25];此外动员的骨髓间充质干细胞在缺血梗死区还可产生一系列神经营养因子和血管内皮生长因子,起到营养神经和再生血管,增加能量供给的作用[26-27]。

shyu等的[28]研究表明,10名急性缺血性脑梗死患者在发病7 d内随机给予G-CSF或安慰剂治疗,根据 NIHSS、ESS、EMS 和 Barthel指数等量表,对基线并随访12月观察,治疗组神经功能恢复更好。但是干细胞移植治疗的确切调控机制尚未研究透彻,目前正处于火热研究中。

8 中药治疗

8.1 单味中药及其有效成分的应用

近来研究发现,许多单味中药及其有效成分都在缺血性脑梗死的治疗中发挥了重要作用,但目前很多仍处于实验动物阶段,尚未开发至临床应用。如丹参[29],尤其是光量子化丹参,能明显抑制兔脑缺血再灌注模型血液中的TXA2,增加TGI2,增加缺血区血流量,降低外周血中白细胞CD18和CD11b免疫阳性细胞数,抑制缺血区炎症反应,防止神经元坏死。

徐庆祥[30]等的研究发现黄连的主要有效成份四氢小粟碱能显著降低脑缺血再灌注损伤大鼠组织中氧化脂质(LPO)的含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)的水平,发挥清除自由基和抗氧化损伤的作用。吴俊芳[31]的实验发现小粟碱可降低大鼠全脑缺血再灌注模型中高表达的c-fos mRNA水平。

8.2 中药制剂的应用

中药制剂在缺血性脑梗死治疗中的应用较单味中药及其有效成份更为广泛,许多在临床应用中广受好评。川芎嗪[32]注射液可提高缺血区神经细胞膜上 Na+-K+-ATP酶活力,抑制TXA2,增加TGI2,保护动脉内皮细胞,减少纤维蛋白在微血管内的沉积,减轻脑损伤,增强修复能力。

天麻素注射液,其主要成分为羟甲基苯-β-葡萄糖苷,常用静脉滴注的给药方式,直接作用于血管。通过提高脑细胞的抗氧能力,扩张脑血管,增加侧支循环血量,解除血管痉挛,改善微循环来减轻缺血区的脑损伤[33]。

脉络宁注射液、疏血通注射液、通脉胶囊等一方面具有良好的减少红细胞聚集,降低血小板,降低血液黏滞性,降低纤维蛋白原等的作用,显著改善脑缺血区血液的高黏度、高凝状态;另一方面具有扩张血管,改善微循环,增加供血供氧的作用,防止脑损伤,帮助神经功能恢复[34]。

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