王永亮,范 泉,李秀娟,蔡连玲,董作佳,陈 芝

(解放军第 149医院,江苏 连云港)

1 概 述

正常甲状腺功能病态综合征(ESS)亦称非甲状腺疾病综合征(NTIS),是指由于严重的非甲状腺的全身性疾病、手术和禁食等原因导致的甲状腺功能检测异常而甲状腺本身并无病变的一组临床综合征。1963年Oppenheimer等人首先报道了非甲状腺疾病患者的甲状腺功能的改变,10年后Reichlin和Protnay等发现一些有严重的危及生命的疾病的非甲状腺疾病患者,实验室检查发现其血清三碘甲腺原氨酸(T3)减少,反三碘甲腺原氨酸(rT3)增加,甲状腺素(T4)无变化,促甲状腺激素(TSH)正常或减低,1982年由美国华盛顿医院的Leonard Wartofsky和Bunnan正式提出了ESS的概念[1]。据文献报导,约70%的住院病人尤其是外科危重病人存在ESS。认识这些综合征及其所伴随的甲状腺功能检查上的变化,对于临床工作很有意义。

2 病因及发病率

随着对低ESS关注程度的逐渐增加,越来越多的研究发现ESS与各种疾病关系密切,且与病情有一定的相关性。其常见疾病有:感染性疾病、脓毒血症、各种外科手术、头部外伤、慢性退行性疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、代谢性疾病、异体骨髓移植、糖尿病、营养不良、饥饿、结缔组织病、精神性疾病以及应用大剂量激素治疗时[2-5]。动态观察血清甲状腺激素浓度的变化,可以作为某些疾病观察病情、判断预后的非特异性指标之一。

在临床工作中常常可以遇到诸如感染性休克、急性胰腺炎、急性梗阻性化脓性胆管炎等危重症,其病死率仍居高不下,而这类病人往往存在ESS,且ESS的发生与其预后明显相关。Tognini S等人[6]选取了住院的301名老年急性病患者,测定其血清 T3、T4和TSH水平,结果表明ESS(特别是低T3综合征)的发生率为31.9%。而且发现ESS与急性肾衰竭(P=0.006),纽约心脏协会分类(NYHA分级)四级心衰(P=0.003)和转移灶肿瘤疾病(P=0.0002)存在显着关联。合并ESS的老年患者其死亡率显著增高(P=0.0002),表明,低T3综合征已作为住院老年病人预测短期生存率的独显因子。Coceani M等人[7]的一项最新研究数据表明,FT3水平与冠脉疾病(CAD)患者的存活率存在负相关。该研究选取了1 047名怀疑罹患CAD并已行冠脉造影的甲状腺功能正常的患者(平均年龄65.6岁,69%为男性),通过多因素 Logistic回归分析,表明,FT3水平与CAD的发生存在相关性(危险相关性0.48,95%可信区间[CI]:0.34-0.68,P<0.001),跟踪随访31个月后,其存活率为95%,患低T3综合征(FT3<2.10 pg/mL)的患者的死亡率显著增高。

3 发病机制

既往认为,ESS是各种疾病状态下机体出现的一种自我保护机制,在甲状腺激素中T3主要参与机体的分解代谢,所以严重疾病时血清T3水平的降低,有利于减慢心、肝、肾及肌肉组织的分解代谢。这在Rodriguez-Perez A等[8]的一项研究中得到验证。他们把在院病人分成患有感染性休克的NTIS组和空白对照组,通过对血清标本进行生化分析并取肌肉和皮下脂肪进行活组织检查,发现,在感染性休克的NTIS患者肌肉组织中T3生成减少并分解增加,而脂肪组织中T3的摄取减少,用以减低甲状腺激素的作用。近年认为ESS可能是危重疾病的损伤性结果。研究发现,ESS与疾病的严重程度相关,随着非甲状腺疾病病情的加重,血清T3和T4水平均下降,随原发病的改善或应激因素的去除,即有T3、T4的回升。

在正常人群中,20%的T3由甲状腺分泌,80%的由T4在外周组织中经脱碘作用而生成。ESS患者中,甲状腺分泌T3是正常的,但是由T4转化而来的T3减少了,其可能的机制如下:①5′-脱碘酶的活性受到抑制:在各种危重疾病中,处于应激状态的机体组织分泌大量的儿茶酚胺、糖皮质激素、皮质醇等,使 5′-脱碘酶活性受抑,在外周组织中T4转化为T3减少,这在以往被认为是正常甲状腺功能病态综合征发生的关键。Koenig RJ[9]研究发现通过诱导3型5′-脱碘酶(D3)活性、抑制1型5′-脱碘酶(D1)活性可能诱发低T3状态,而诱导丘脑下部的2型5′-脱碘酶(D2)活性可以使TSH代偿性地增加。然而,Warner MH等人[10]近期的一项研究发现,在急性病模型中血清 T3、T4的降低先于1型 5′-脱碘酶(D1)活性的降低,表明早期这些激素的下降在很大程度上可能是由于一种急性期反应引起的血清甲状腺激素结合能力的降低;②细胞因子的参与:患者体内增多的细胞因子如白细胞介素1(L-1)和 6(L-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素-β等抑制 TRH、TSH、TG、T3、TBG 的合成,从而引起T3、TSH水平下降[11]。细胞因子还有可能降低1型5′-脱碘酶(D1)的活性并降低T3与核受体的结合能力;③甲状腺结合球蛋白(TBG)降低:有些学者认为,甲状腺激素异常是由于甲状腺激素和球蛋白的结合受到抑制,从而影响了正常的游离激素的水平[12],这种抑制与血清游离脂肪酸的量有一定的关联。然而,大量证据也表明,即使在相当严重的患者中,抑制剂的水平也不足以达到影响FT4水平的程度。而且,一些试图证明这种抑制剂存在的试验也遭失败;④创伤、感染、休克时甲状腺血供减少,缺血缺氧阻碍了甲状腺激素的合成与释放,又因肾脏灌注不足,对 rT3代谢清除降低,而 rT3对 T3的生成抑制作用更强,使T3水平下降;⑤缺氧、酸中毒、心肌损害时组织细胞T3受体上调,T3在组织中的利用增加,需要积聚更多的T3以维持组织代谢需要,从而使血T3浓度下降;⑥除此之外,还受一些临床用药的影响,如碘造影剂、胺碘酮等,阻碍了外周T4向T3的转换;另一些药物如多巴胺和皮质类固醇,影响垂体TSH的分泌,从而使甲状腺T4分泌减少。

4 诊断与鉴别诊断

ESS的甲状腺功能异常包括低T3综合征、低T3和低T4综合征、高T4综合征以及其他异常,其中低T3综合征最常见,发生在40%～100%的ESS患者中。低T3综合征的特点是血清T3水平降低,而甲状腺本身功能正常[13]。其本身缺乏特异性的临床表现,主要靠实验室检查来确诊,临床上要注意鉴别ESS和存在甲状腺疾病的病人,正确的处理决定于正确的诊断。ESS并没有特殊的影像学改变,甲状腺超声图、甲状腺摄取率和扫描及其他放射性研究都不能诊断ESS。在除外甲状腺机能减退、垂体功能低下的情况下,甲状腺检测结果异常可诊断为正常甲状腺功能病态综合征。目前,推荐的检查项目包括:TT4、TT3、TSH、FT4、FT3、rT3。典型的改变是T3下降,rT3升高,T4正常或降低,TSH正常或轻度降低。甲状腺激素水平异常是正常的适应性的生理反应还是病情严重性和疾病预后的一个判断指标,是应该采取营养支持治疗,或是积极纠正循环甲状腺激素异常,成为摆在众多临床医师面前的一个难题。对于可以治愈的原发疾病,T3、T4下降的程度往往反映了病情的轻重;对于不能治愈的原发疾病,可以根据T3、T4下降的程度估计其预后[14]。然而,大量统计学数据表明,T4与疾病的严重程度成一定比例,死亡风险亦与 T4水平相关。相对于APACHE II评分而言,过低的循环甲状腺激素水平可能是更好的判断疾病严重性的指标。当血清T4下降到4mg/dl,死亡风险是50%,下降到2 mg/dl时,死亡风险上升到80%[15]。这些异常结果在任何种族、性别、年龄的人群均可发生。西班牙Iglesias P等[16]通过对2005年该院住院的447名年龄在61-101的老年病人甲状腺功能与死亡率的关系的研究,发现332例(74.3%)患者存在甲状腺功能的异常(278,62.2%为ESS患者),且FT3的下降与住院的老年患者的死亡率存在显著的相关性。Gangemi EN[17]通过对该院2002年1月到2006年12月295例烧伤病人进行回顾性研究发现,死亡患者的血清FT3和TSH比幸存者显著降低(P≤0.0002),而FT4则没有明显的差别。

5 治疗及预后

对ESS患者是否应用甲状腺激素治疗的问题仍然存在较大争议[18]。以往认为甲状腺激素替代治疗对低T3综合征患者是不需要的,因为T3的降低是对原发病的代偿和保护,因此应针对低T3综合征患者的原发病进行积极的治疗。但近年来有学者提出,对于低T3综合征患者,特别是重症患者在积极治疗原发病的同时,补充小剂量外源性T3可以显著提高肺顺应性,增加冠心病患者心搏出量,改善心功能,纠正心力衰竭,减少正性肌力药物的应用,因此对低T3综合征患者给予适量的T3治疗,对原发的心肺疾病有效,且安全方便[19-20]。因此,对于ESS选择“观察等待策略”还是选用“药物干预策略”的争议使传统观念受到了挑战[7]。

目前,越来越多的研究把人们的目光聚焦到用甲状腺激素治疗合并ESS的基础病患者的尝试上。Pingitore等[21]用人工合成的左旋T3(LT3)治疗伴有低血清T3的缺血或非缺血性扩张型心肌病患者,发现短期L-T3治疗,能明显纠正患者的神经内分泌激素紊乱及改善患者的心室功能。Portman等[22]对先天性心脏病接受冠状动脉旁路手术患儿的研究发现,补充L-T3可有效改善血清T3水平,从而提高心率和心输出量,随着收缩压峰值的提高,心肌氧耗的改善,心脏的储备功能也明显增加。此外,多项动物研究显示,给急性肾衰竭动物模型L-T3替代治疗,可改善肾衰竭动物的生存率;给感染性休克动物模型L-T3替代治疗,可纠正弥散性血管内凝血时抗凝血酶的减少[23];给缺氧动物模型L-T3治疗,可改善缺氧所致神经功能损伤的预后;给压力性胃炎的动物模型予以甲状腺激素替代可预防病情的发展[24]。即使未合并 ESS的外科手术患者,常规应用T3治疗对病人术后恢复也是有好处的。Choi YS等[25]做过一项研究,给接受心脏瓣膜置换术的病人从诱导麻醉前开始每隔12小时口服20 mg的T3直到术后第一天,可以有效地预防术后低T3综合征的发生,而且可以减少术后升压药物的使用。

然而,也有人认为给ESS患者甲状腺激素治疗缺乏安全性,并有增加死亡率的风险。Klemperer等[26]观察到杂冠状动脉搭桥术中静脉使用L-T3,尽管低T3血症得到纠正,但对于手术期间的致病率及死亡率并无显著影响。L-T3替代治疗也对蛋白质和脂肪代谢产生不良作用,也可引起儿茶酚胺水平升高,增加心脏负担。

关于ESS患者使用甲状腺激素替代治疗能否获益仍未形成统一的意见,需进一步研究。若临床医生认为ESS患者有必要使用甲状腺激素治疗,选择L-T3比L-T4更为安全有效。因为ESS患者的5′-脱碘酶活性降低,使T4向活性T3的转化减少,L-T4难以奏效。Elaine M[27]的一项关于“甲状腺激素治疗对非甲状腺疾病综合征患者的作用”的研究中显示,在甲状腺正常的心脏病患者中,125 μ g/(70 kg·d)剂量的 T3治疗7 d和12 d,导致血清基础TSH和T4水平显著降低,而未发现 100 μ g/(70 kg·d)剂量的 T4治疗对TSH水平产生影响。在患有冠状动脉疾病(CAD)及术前左室射血分数(LVEF)<30%的患者给予125 μ g/(70 kg·d)剂量的 T3治疗 7天后未发现静息时心率的显著改变,同样在心肌病变的患者中使用100 μ g/(70 kg·d)剂量的T4治疗7～90 d亦得出类似结果。所有比较研究均未发现T3和T4治疗对心脏疾病患者的心输出量的影响。在CAD及 LVEF<30%的患者给予125 μ g/(70 kg·d)剂量的T3治疗7天后发现全身血管阻力显著降低,而给予心肌病变的患者100 μ g/(70 kg·d)剂量的T4治疗7～90 d并未发现相同的现象。

另外,现在提出了各种新的治疗措施来防治ESS,如在危重病患者的慢性恢复期使用下丘脑释放因子对于提高新陈代谢和增加垂体前叶激素的脉冲式分泌是安全和有效的[28];另一项研究显示细胞黏附分子(NF-κ B抑制剂)可通过TNF-α影响NF-κ B活性而有助于防治 T3降低,改善ESS,这或许为ESS的防治提供了新的思路[29]。总之,随着对ESS的不同病理生理机制的不断深入的研究,困扰我们的难题必将解开并指导我们对ESS进行更加有效地治疗。

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