张志明 孙中华 (青海省人民医院老年病研究所,青海 西宁 80007)

贝特类治疗能够从阻断炎症反应,改善血管内皮功能,可以使心力衰竭患者获益〔1～5〕。本文探讨常规治疗与加用非诺贝特对老年慢性心力衰竭(CHF)患者心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 对象 2007年 10月至 2010年 4月本院心内科收治的 32例 NYHAⅡ～Ⅳ级老年 CHF患者,均符合 NYHA诊断标准。年龄 62～75岁,男 24例,女 8例;其中,冠心病 15例,高血压性心脏病 12例,扩张性心肌病 3例,糖尿病性心肌病 2例。随机分为非诺贝特组(16例)和对照组(16例),两组间性别、年龄、心功能分级及基础心脏病构成差异不显著(P＞0.05)。

1.2 方法 对照组给予常规标准心力衰竭治疗;非诺贝特组在对照组基础上,加服非诺贝特胶囊(力平之,法国利博福尼制药公司制造)200 mg,每晚 1次,连续 6个月,分别于治疗后 90、180 d随访观察。

1.3 观察指标 ①临床心功能评估按NYHA分级标准;②超声心动图测量左心射血分数(LVEF)、左室舒张末内径(LVEDD);③6 min步行距离(6MWD)测定:患者在平直的走廊里尽可能快地行走,测定6 min的步行距离;④甘油三酯(TG)、血尿酸(BUA);⑤监测血常规、肝肾功能、电解质、肌酸激酶等。1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件,计数资料的比较采用χ2检验,计量资料以±s表示,组间比较采用 t检验。

2 结 果

治疗 90 d时比较两组的 NYHA分级、6MWD及 TG、BUA水平,非诺贝特组的改善优于对照组(P＜0.05),但两组 LVEF、LVEDD比较无显著差异(P＞0.05)。治疗 180 d时比较LVEF、LVEDD,非诺贝特组较对照组显著改善(P＜0.05),见表 1。

表1 治疗后90 d两组心功能和血脂、血尿酸比较(±s,n=16)

表1 治疗后90 d两组心功能和血脂、血尿酸比较(±s,n=16)

与对照组比较:1)P＜0.05

组别治疗后 90 d NYWHA分级(n)Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级6MWD(n)轻度中度 重度TG(mmol/L)BUA(μmol/L)LVEF(%)治疗前 治疗后 90 d 治疗后 180 d LVEDD(mm)治疗前 治疗后 90 d 治疗后 180 d非诺贝特组 31) 10 2 1 111)4 1 1.93±0.41)344±67.21) 36.3±5.3 41.4±4.3 48.3±4.81) 66.3±5.8 63.2±5.5 60.2±5.41)对照组 1 8 4 2 5 10 2 2.66±0.4 546±88.2 37.3±4.7 39.3±5.1 42.2±4.3 64.3±3.8 62.2±4.3 62.8±4.4

3 讨 论

心力衰竭是心肌损伤引起心脏结构和功能的变化,最后导致心室射血和充盈功能低下〔6〕。心力衰竭患者在初始心肌损伤后有多种内源性神经激素、体液因子(如交感活性、RAAS系统、肾上腺素、精氨酸加压素、内皮素、肿瘤坏死因子 α、生长激素、前列腺素、利钠肽等)被激活,神经激素的长期慢性激活,体液因子干扰心肌细胞活动,促使心肌炎症反应、心肌纤维化、心室重塑等心肌损伤和心功能损害,后者又进一步激活神经激素形成恶性循环〔7〕。动物实验研究〔2〕表明非诺贝特对心衰有一定的治疗作用,可以延缓心衰进展,非诺贝特对心脏成纤维细胞中骨桥蛋白的表达具有明显的抑制作用。文献〔1,3～5〕研究结果均表明非诺贝特可以改善心肌纤维化、左室肥大所导致的舒张性功能不全以及心肌炎症反应。其机制可能是非诺贝特通过激活过氧化物酶增殖物激活受体α(PPARα),减少炎症介质的表达,而抑制因左室肥大和心肌纤维化所致心衰的一系列炎症反应。Huang等〔8〕收集并分离了 3名有症状的 CHF患者和12名健康志愿者对照组的外周静脉血单细胞(PBMCs),体外研究发现 CHF组分离PBMCs黏附到经肿瘤坏死因子α(TNF-α)刺激的人主动脉内皮细胞(HAECs)明显高于健康对照组。在经 TNF-α刺激的 HAECs加入 200μmol/L非诺贝特共同孵育与未加入非诺贝特相比较,单核细胞黏附显著降低。结果表明,非诺贝特能抑制 CHF患者血清中血管细胞黏附分子(VCAM)-1和细胞间黏附分子(ICAM)-1的表达。

又有研究〔9〕表明高尿酸血症与 CHF相关,并和心脏功能指标(最大摄氧量)呈负相关。同时〔10〕,CHF患者的内皮氧化酶活性增加,黄嘌呤氧化酶促进嘌呤转化为尿酸的作用增强,尿酸产生增多。而研究〔11,12〕提示非诺贝特可以通过促进尿酸排泄来降低血尿酸浓度,并且提示非诺贝特有快速且可逆的降尿酸作用。其机制可能与非诺贝特衍生物通过肾脏旁路途径增加嘌呤及尿酸碎片的清除,从而降低 BUA的水平有关。非诺贝特不仅调节脂质代谢紊乱,同时改善心肌纤维化、降低心肌炎症反应,并通过降低 BUA的作用来改善代谢综合征的各种异常,达到改善心室重构、缓解心衰目的。

1 Ogata T,Miyauchi T,Irukayama Tomobe Y,et al.The peroxisome proliferator activated receptor alpha activator fenofibrate inhibits endothelin-1-induced cardiac fibroblast proliferation〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol,2004;44(Suppl1):S279-83.

2 李文举.非诺贝特抑制血管紧张素Ⅱ所诱导的.心脏成纤维细胞骨桥蛋白表达升高〔J〕.中国临床药理学与治疗学,2010;15(11):1211-5.

3 LeBrasseur NK,Duhaney TAS,De Silva DS,et al.Effects of fenofibrate on cardiac remodeling in aldosterone induced hypertension〔J〕.Hypertension,2007;50(3):489-95.

4 Ichihara S,Obata K,Yamada Y,et al.Attenuation of cardiac dysfunction by a PPAR-αagonist is associated with down regulation of redox regulated transcription factors〔J〕.J Mol Cell Cardiol,2006;41(2):318-22.

5 Diep QN,Benkiran K,Amiri F,et al.PPARαactivator fenofibrate inhibits myocardial inflammation and fibrosis in angiotensinⅡ -infused rats〔J〕.J Mol Cell Cardio,2004;36(2):295-9.

6 曾定尹.心力衰竭〔M〕.见:王吉耀 .内科学〔M〕.北京:人民卫生出版社,2005:187.

7 杨水祥,胡大一.心血管热点荟萃 2009〔M〕.北京:人民卫生出版社,2009:82.

8 Huang WP,Yin WH,Chen JW,et al.Fenofibrate attenuates endothelial monocyte adhesion in chronic heart failure:an in vitro study〔J〕.Eur J Clini Invest,2009;39(9):775-9.

9 Leyva F,Anker SD,Godsland IF,et al.Uric acid in chronic heart failure:a marker of chronic inflammation〔J〕.Eur Heart J,1998;19(12):1814-22.

10 Landmesser U,Spiekermann S,Dikalov S,et al.Vascular oxidativestress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure:role of xanthine oxidase and extracellular superoxide dismutase〔J〕.Circulation,2002;106:3073-8.

11 吴 静.调脂药物的一枝独秀-非诺贝特作用及临床应用〔J〕.实用糖尿病杂志,2005;1(5):59-61.

12 Feher MD,Hepburn AL,Hogarth MB,et al.Fenofibrate enhances urate reduction in men treated with allopurinol for hyperuicaemia and gout〔J〕.Rheumatology,2003;42:321-5.