邓雪玉

中药多糖抗肿瘤作用研究进展

邓雪玉

多糖是一类由醛糖或酮糖通过苷链连接而成的多聚物，是中草药的主要活性成分之一，大量研究表明多糖具有广泛的药理活性，如免疫调节、抗肿瘤、抗衰老、抗病毒、降血糖和血脂等。迄今为止，已有超过300种多糖类化合物从天然产物中提取出来，其来源充足、成本较低，在临床上尤其是在抗肿瘤和提高免疫力方面得到深入研究。作者就中药多糖抗肿瘤作用研究进展做一综述如下。

1 对肿瘤细胞的直接作用

1.1 对瘤体细胞膜的作用 细胞膜在维持细胞正常生理及功能具有十分重要的意义，中药多糖类化合物可改变肿瘤细胞膜的生长特性。茯苓多糖可升高小鼠S180和人白血病K562细胞膜唾液酸的含量，降低膜磷脂含量，改变脂肪酸的组成，从而影响细胞表面特性和膜物质转运，达到抑制肿瘤细胞的增殖，茯苓多糖对S180细胞膜磷脂酰肌醇(PI)转换的明显抑制效应可能是其抗肿瘤的机制之一［1］。通过多种检测方法研究芦荟多糖对S180小鼠肿瘤细胞膜脂流动性、唾液酸和膜交联蛋白含量的影响，结果发现芦荟多糖能在各个剂量不同程度降低S180小鼠肿瘤细胞膜上述三个指标的水平，提示芦荟多糖对S180肿瘤细胞膜功能具有明显抑制作用［2］。女贞子多糖及其沉淀物也能通过降低肿瘤细胞膜表面唾液酸含量，提高肿瘤细胞抗原性及机体免疫系统识别肿瘤细胞的能力，从而发挥抑制肿瘤的作用［3］。

1.2 抗自由基作用 大量临床研究表明肿瘤的发生发展与宿主细胞自由基水平及其代谢产物密切相关［4］。实验研究发现仙人掌多糖可显著减低S180荷瘤小鼠脂质过氧化物含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)的含量，提示该多糖可加快自由基的清除及抑制自由基的产生，其对S180实体瘤小鼠的肿瘤生长抑制作用可能是通过抗氧化作用实现的［5］。陈美珍等［6］研究经热水提取的龙须菜多糖(PGL)对S180肉瘤生长的影响，结果发现PGL能显著抑制肉瘤生长，并显著降低荷瘤小鼠肝匀浆中脂质过氧化物含量，PGL具有较强的体外清除自由基活性，认为该多糖抑瘤活性可能与其增强机体抗氧化能力有关。

1.3 抑制肿瘤血管形成 肿瘤的生长及转移过程伴随着持续而失控的血管生成，而血管生成是肿瘤增殖、浸润和转移的重要环节［7］，阻断肿瘤血管形成及其营养供给有望成为抗肿瘤治疗新的靶点。羊栖菜多糖(SFPS)可促进正常血管内皮细胞增殖，但对人肺癌细胞SPC-A-1、肿瘤血管内皮细胞均有明显抑制作用，从而抑制肿瘤的生长，抑制血管内皮细胞作用可能与其细胞毒性有关［8］。血管内皮生长因子(VEGF)是最强的血管形成促进因子之一，其表达与微血管密度(MVD)密切相关，香菇多糖(LNT)可明显降低Lewis肺癌小鼠瘤组织中VEGF蛋白表达及MVD，具有抗肿瘤血管生成作用，并于西药起协同作用［9］。张芙蓉等［10］报道枸杞多糖能抑制肝癌细胞的增殖，降低肝癌细胞HCCLM3的VEGF的表达，且与枸杞多糖浓度呈正相关，浓度越大抑制作用越强，提示枸杞多糖对人肝癌细胞HCCLM3的生长有明显抑制作用，其机制与VEGF有很大关系。灵芝多糖提取物具有明显抑制血管内皮细胞增殖及抑制血管新生的作用，研究报道桑黄灵芝UE-1(灵芝与真菌桑黄提取的多糖复方制剂)具有明显的抗肿瘤作用，其作用可能是通过抑制肿瘤血管新生而完成的［11］。

1.4 诱导肿瘤细胞分化和凋亡 五味子多糖能明显抑制人甲状腺细胞株 SW579中 Survivin基因的表达，从而诱导SW579细胞凋亡，具有一定的肿瘤细胞增殖抑制作用［12］。黄芪多糖可诱导胃癌细胞株MKN45细胞凋亡，使其停止于G1期，癌细胞生长受抑、凋亡增加［13］。马尾松花粉多糖经修饰后的磷酸酯衍生物(SPPM60)能抑制人肝癌细胞株HepG2的活性，其机制可能是降低细胞内Ca2+水平，使癌细胞周期停滞于G0/G1期，从而诱导HepG2细胞分化逆转其恶性［13］。

1.5 影响核酸和蛋白质合成 李和伟等［14］采用地高辛标记探针原位杂交技术，可以检测到树舌多糖GF可以明显降低HepA瘤细胞瘤基因N-rasmRNA水平，提示树舌多糖GF可能通过调节瘤基因N-rasmRNA的表达而抑制HepA瘤细胞的增殖。另外的研究报道树舌多糖GF还可影响小鼠HepA瘤细胞多种可溶性蛋白质组分的表达，这种影响可能与其抗肿瘤机制有关，研究还发现在表达差异的可溶性蛋白组分中，可能存在树舌多糖GF抗肿瘤作用靶点，靶点之一可能为抑癌基因PTEN［15］。李建军等［16］报道灵芝多糖对S180荷瘤小鼠瘤细胞核酸及其周期影响与环磷酰胺不同，灵芝多糖是通过动员机体免疫功能、抑制瘤细胞RNA和DNA的复制与合成，干扰肿瘤细胞周期正常运转，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

2 调节机体免疫功能、发挥抗肿瘤作用

2.1 激活巨噬细胞(Mφ) 激活的巨噬细胞可直接杀伤肿瘤细胞或通过处理抗原和释放可溶性因子调节宿主免疫功能而发挥抗肿瘤作用，许多中药多糖具有明显增强巨噬细胞吞噬的能力。董永杰等［17］报道用枸杞多糖(LBP)处理后的巨噬细胞吞噬能力及对肿瘤细胞的杀伤功能明显增强，LBP组中巨噬细胞及肿瘤细胞培养上清液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量明显升高，说明其作用可能与LBP促进巨噬细胞分泌TNF-α存在关系，提示LBP可增强人外周血中巨噬细胞的免疫功能而产生抗肿瘤作用。王金辉等［18］报道不同浓度的阿魏菇多糖(PFP)作用于腹腔巨噬细胞24 h，能显著增强腹腔巨噬细胞的吞噬能力，其作用呈显著的剂量依赖性，提示PFP抗宫颈癌作用可能是通过促进机体免疫功能来实现的。Schepetkin等［19］研究发现仙人掌多糖能促进反应性活性氧簇、TNF-α、NO、IL-6的产生及激活核因子 NF-γB，从而激活巨噬细胞功能而发挥抗肿瘤作用。

2.2 提高NK细胞和LAK细胞活性 NK细胞是一种非特异的免疫杀伤细胞，在宿主免疫监视功能中起重要作用，是机体抗瘤细胞免疫的关键。石学魁等［20］测定T739小鼠体内NK细胞活性，结果发现红花多糖(SPS)能够部分逆转荷瘤机体NK细胞的抑制状态，明显提高其细胞毒力，这可能是SPS发挥抗肿瘤效应的机制之一。灵芝多糖(GLP)抗肿瘤作用与NK细胞活性密切相关，不同浓度GLP加入到培养的NK细胞中能不同程度提高NK细胞活性，活化后的NK细胞可释放 TNF-α、IL-2、干扰素 γ(IFN-γ)而进一步调节巨噬细胞功能，增强抗肿瘤作用［21］。猴头菇多糖可增强小鼠体内淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)对肿瘤细胞的杀伤能力，提高LAN细胞的抗肿瘤作用，但猴头菇多糖对LAK的活性诱导与剂量不呈正比［22］。

2.3 对树突状细胞(DC)的影响 树突状细胞(DC)是目前功能最强的抗原提呈细胞(APC)，在机体特异性免疫应答者扮演重要角色，同时DC细胞还能摄取各种抗原，参与机体细胞免疫和体液免疫调控。经 LBP刺激后的 DC，CD86、、CD83、MHCⅡ分子表达水平升高，同时DC激活T细胞能力和T细胞增殖能力增强，提示LBP可诱导DC成熟［23］。LNT在联合DC瘤苗治疗后能明显增强荷瘤小鼠细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和NK细胞活性，组织学检查证实瘤体及瘤周发生炎性细胞大量浸润，癌细胞明显坏死，提示LNT能有效增强DC瘤苗的抗肿瘤免疫反应［24］。黄芪多糖(APS)可增强DC抗原提呈作用，通过诱导DC而显著提高CIK对A549肺腺癌细胞的杀伤能力［25］。

2.4 促进细胞因子分泌 IFN具有抗肿瘤、抗病毒、免疫调节及控制细胞增殖等作用。潘金友等［26］报道LNT可刺激荷瘤小鼠释放IFN、SOD等具有免疫活性的内源性细胞因子，从而显著抑制肿瘤细胞的糖酵解，造成肿瘤细胞代谢障碍、增殖受抑。黄芪多糖可作为 TNF-α的理想增效剂，增强TNF-α生物活性而发挥TNF-α的抗肿瘤作用。开口箭酸性多糖TCBAPⅡ不仅能显著增强荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力，还可促进TNF-α的分泌，明显抑制S180荷瘤小鼠肿瘤生长，提示TCBAPⅡ可能通过活化或增强巨噬细胞功能、促进TNF-α的分泌而起到抗肿瘤效果［27］。

3 结语与展望

中药多糖多方位、多环节的作用机制发挥其抗肿瘤作用，可通过活化巨噬细胞、NK等多种免疫细胞，同时还能促进各种细胞因子的分泌及表达，提高免疫功能，增强抗肿瘤作用，还能直接作用于肿瘤细胞，在多个水平上抑制肿瘤细胞增殖。同时由于中药多糖类化合物结构及构效关系复杂，给进一步研究带来困难，随着分离和分析技术的改进，结合深入的基础实验和临床研究，相信对多糖的研究和开发的利用具有广阔的前景，而中药多糖有望成为新型高效低毒的抗肿瘤药物，给中药研发及医学理论和临床带来崭新的局面。

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541500 广西桂林全州县人民医院药剂科