谷保霞，张翠莲，李杭生

河南省人民医院生殖中心郑州450003

胰岛素增敏剂联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征84例

谷保霞，张翠莲，李杭生

河南省人民医院生殖中心郑州450003

胰岛素增敏剂;来曲唑;多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，P-COS)是发生于生育期妇女最常见的一种生殖内分泌疾病，发生率为5% ～10%［1］，常常引起不排卵或稀发排卵，进而引起不孕，因此促排卵是治疗PCOS不孕的重要一环。克罗米芬是用于PCOS促排卵的一线治疗药物，但是20% ～25%的PCOS患者存在克罗米芬抵抗［2］，对于此类患者直接进行二线方案人绝经期促性腺素(human menopausal gonadotropin，HMG)促排卵有较高的多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)发生的风险。作者对克罗米芬抵抗患者应用胰岛素增敏剂二甲双胍［3］和口服避孕药进行预处理，然后应用来曲唑(letrozole，LE)进行促排卵治疗，获得了较好疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2008年6月至2009年6月在河南省人民医院生殖中心接受促排卵治疗的84例PCOS不孕患者，均在外院接受过3个周期以上克罗米芬促排卵治疗失败。PCOS的诊断参考Rotterdam标准［4］。患者均经输卵管造影证实输卵管通畅，无生殖系统器质性病变，男方精液检查无异常。该研究经医院伦理委员会批准，所有对象均知情同意。

1.2 治疗方法 ①预处理:给予口服避孕药妈富隆或 Diane-35，同时给予二甲双胍1.0 ～1.5 g/d，连用3个周期。②促排卵:采用STATA编制随机分组程序，将84例患者随机分为2组，试验组43例，对照组41例。试验组在月经周期第3～7天口服LE 2.5 mg/d，共5 d;对照组从月经周期第5天开始，采用低剂量递增法肌内注射 HMG，37.5～75.0 U/d起步，共给药7～12 d。③卵泡监测:月经周期第10天开始每天应用阴道超声监测卵泡发育，当最大卵泡直径≥18 mm时，肌内注射绒毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU诱发排卵，指导同房，患者在HCG注射后72 h经超声观察卵泡是否破裂。所有患者在排卵后给予肌内注射黄体酮20 mg/d，共14 d。排卵后第14天测血清β-HCG。排卵后第30天阴道超声观察到胎心搏动为临床妊娠。

1.3 统计学处理 采用SPSS 11.0进行统计分析。试验组和对照组HCG日子宫内膜厚度和成熟卵泡数经正态性和方差齐性检验，符合正态分布且总体方差齐，采用两独立样本t检验;2组单卵排卵率、周期妊娠率、OHSS及多胎妊娠率的比较，采用χ2检验或确切概率法。检验水准α=0.05。

1.4 结果 2组HCG日子宫内膜厚度及排卵、妊娠情况的比较见表1。

表1 2组HCG日子宫内膜厚度及排卵、妊娠情况的比较

2 讨论

PCOS是常见的妇科内分泌疾病，其主要特点为高雄激素血症、胰岛素抵抗、黄体生成素(LH)增高及雌酮与雌二醇比例倒置等，患者常表现为闭经或月经稀发、肥胖、无排卵和不孕。复方口服避孕药通过抑制下丘脑垂体直接抑制卵泡刺激素(FSH)和LH的分泌，并使性激素结合蛋白增加，使体内游离雄激素减少;同时LH的下降又可使卵巢产生雄激素减少，使血中雄激素总量下降。复方口服避孕药治疗还可以使无排卵型的子宫内膜规律性地脱落，为诱发排卵和妊娠做好准备。二甲双胍为临床最常用的胰岛素增敏剂，曾经广泛应用于PCOS的一线治疗，但是两个大型随机双盲对照研究结果［3，5］提示其与克罗米芬联合应用对于新诊断的PCOS患者并没有降低早孕期流产率和增加活产率的作用，但对于克罗米芬抵抗的患者二甲双胍的应用仍然是有益的。

LE为第3代口服选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，可与内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，选择性抑制雌激素的生物合成，有效地阻断雄烯二酮(A2)及睾酮向雌激素的转化。月经早期服用LE可减少雄激素向雌激素的转化，在中枢降低雌激素水平，解除其对下丘脑/垂体的负反馈抑制，促使内源性促性腺激素分泌增多，促进卵泡成熟和排卵;同时并不影响其他甾体激素生物合成;其半衰期短，仅为42～45 h，到卵泡发育后期，其降低雌激素水平的作用明显减弱［6］，而在治疗周期中负反馈机制仍然存在，使多个卵泡发育的机会减少，减少了多胎妊娠的发生。另外，由于LE不会阻断雌激素受体，因此对宫颈黏液和子宫内膜的影响小。研究中试验组HCG日子宫内膜厚度均＞8 mm，与对照组相比差异无统计学意义，与Chen等［7］结论相似;成熟卵泡数明显少于对照组，单卵排卵率高于对照组，周期妊娠率与对照组相比差异无统计学意义。

并发症也是对PCOS患者促排卵安全性评价的重要标准之一，OHSS和多胎妊娠是其中较为严重的并发症，试验组无OHSS和多胎妊娠的发生，可能与试验组单卵泡成熟率高有关。

总之，对于克罗米芬抵抗的患者先进行复方口服避孕药和二甲双胍的联合预处理，之后再进行LE促排卵可以有较好的疗效。目前资料也提示卵泡早期短期应用LE不会增加胎儿的畸形率，也不会影响胚胎的生长发育，但是由于其应用于促排卵治疗的时间只有十多年［8］，对其安全性的评价还需要扩大样本量、改进研究方法进行进一步的研究证实。

［1］ThessalonikiESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod，2008，23(3):462

［2］李红真，乔杰，甄秀梅.重新评价克罗米芬在促排卵治疗中的作用［J］.生殖医学杂志，2008，17(6):428

［3］Legro RS，Barnhart HX，Schlaff WD，et al.Clomiphene，metformin，or both for infertility in the polycystic ovary syndrome［J］.N Engl J Med，2007，356(6):551

［4］Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)［J］.Hum Reprod，2004，19(1):41

［5］Moll E，Bossuyt PM，Korevaar JC，et al.Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome:randomised double blind clinical trial［J］.BMJ，2006，332(7 556):1 485

［6］Noriega-Portella L，Noriega-Hoces L，Delgado A，et al.Effect of letrozole at 2.5 mg or 5.0 mg/day on ovarian stimulation with gonadotropins in women undergoing intrauterineinsemination［J］.Fertil Steril，2008，90(5):1 818

［7］Chen ZJ，Shi YH，Li Y，et al.Clinical analysis of assistant treatment proposals for infertile women with polycystic ovary syndrome［J］.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2008，43(8):571

［8］郭鹊晖，郑志群.来曲唑的促排卵及胚胎毒性的研究进展［J］.生殖与避孕，2009，29(2):120

(2010-02-09收稿 责任编辑王 曼)