余建平 曾晓明 (浙江省第二监狱医院 311100)

肠道细菌易位(BT)是指肠道细菌及其产物从肠腔易位至肠系膜或其他肠外器官组织的过程[1]。目前研究显示，肠道细菌易位与肝硬化并发症(自发性细菌性腹膜炎、高动力循环状态和肝性脑病等)的发生发展密切相关[2]。以下对肠道细菌易位与肝硬化的关系作一综述，希望能对肝硬化临床治疗有所帮助。

1 肠道细菌易位

关于BT的诊断，目前主要方法是取研究动物或人体的肠系膜淋巴结(MLN)进行细菌培养，培养结果阳性即可诊断。在动物实验中我们常取整个MLN进行细菌培养，结果较为准确，然而人体研究时取材只能在病人手术时进行，由于术前抗生素的应用及所取MLN多为1颗，准确度小。许多研究人员也在寻找其他替代指标来诊断BT。Genesca等

[3]研究发现，MLN中肿瘤坏死因子(TNF)水平与肝硬化Child分级及细菌感染发生率有较高的相关性，然而能否用为BT诊断指标尚需进一步研究。另外有实验报道[4]，约1/3肝硬化MLN细菌培养阴性病人的血清及腹水中,可检出细菌DNA，这为利用PCR技术检测细菌DNA诊断BT提供了依据。然而目前可被检测的细菌DNA只有大肠埃希菌，同时在操作过程中真菌污染问题也十分严重[5]，因此通过PCR技术检测细菌DNA来诊断BT，在技术上还需进一步完善。此外，最近有研究者在动物实验中利用(99m)Tc或免疫荧光标记大肠埃希菌，通过检测肠外组织的放射性或免疫荧光强度来诊断BT[6-7]，为这一问题的解决提供了新的方向。

关于BT的主要细菌种类，MLN培养结果最常见为肠杆菌类，主要是大肠埃希菌[8]。根据细菌发生易位的效能可以将肠道细菌分为三大类：最易发生易位的是肠杆菌类，包括变形杆菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌；具有中等易位能力的革兰阳性菌，如乳杆菌、表皮链球菌和粪肠杆菌；不易发生易位的专性厌氧菌，在盲肠中的密度很高[9]。

BT的发生部位目前认为主要在小肠。动物实验[10]显示，对肠道各区域接种相同数量的大肠埃希菌，细菌易位主要发生在小肠。较小肠而言，结肠由于长期暴露在大量菌群中，具有较有效的表面细菌清除能力，并且结肠黏膜上皮连接较为紧密，离子通透性较差。有研究显示，对肠动力缺陷动物模型使用促肠动力药物西沙必利，可以降低其空肠菌落数，同时降低细菌易位发生率，证明小肠菌落数对细菌易位影响更大[11]。但近来也有学者发现，肝硬化大鼠发生BT者较未发生BT者有较高的盲肠带菌量，而超过95%的BT菌株可以在盲肠中找到，因此也有观点认为BT主要发生在盲肠[12]。

2 影响肝硬化发生BT的相关因素

肝硬化后BT的发生主要与以下三方面因素有关：肠道细菌过度生长，肠壁通透性增加，机体免疫力下降。

2.1 肠道细菌过度生长 是肠道细菌易位的始动因素，主要是指小肠细菌过度生长。正常情况下人体肠道中大部分细菌分布在回肠和结肠，胃和小肠中由于胃酸、胆汁、胰液的分布以及小肠不断向下蠕动等原因细菌定植较少。实验研究中肠道细菌过度生长的诊断，一般以空肠分泌液细菌培养达到或超过105菌落数/ml为标准[13]。肝硬化病人易发生肠道细菌过度生长，有严重肝病及发生过自发性细菌性腹膜炎的患者，呼气试验及十二指肠定量培养显示，肠道细菌过度生长发生率为47%～61%[14]。肝硬化腹水发生BT的大鼠肠道细菌过度生长发生率明显较未发生BT的大鼠高，在没有肠道细菌过度生长的大鼠，BT发生率只有0～11%，与正常大鼠相同。

目前推测，肝硬化好发肠道细菌过度生长主要与肠道低动力状态及胆汁分泌减少有关。肠道低动力状态可能与门脉高压致肠壁黏膜充血水肿及内毒素入血，诱导机体合成并释放大量细胞因子及NO，产生炎症反应损伤肠壁等因素有关。临床研究显示，应用多潘立酮、西沙必利等促胃肠动力药物可抑制肠道细菌过度生长，降低肝硬化病人感染发生率[15-16]。胆汁具有去垢作用，可以减少肠道表面细菌定植，并中和内毒素。有研究显示，梗阻性黄疸病人BT发生率明显增高[17]。肝硬化病人胆汁分泌减少而且经肠道细菌分解增加，故肠道胆汁浓度下降。尽管肠道细菌过度生长在BT的发生过程中起着十分重要的作用，仍有50%以上的肠道细菌过度生长大鼠不发生BT，可见肠道细菌过度生长是BT的必需因素，但并不是必然因素。

2.2 肠壁通透性增加 保持肠黏膜的完整性对防止细菌易位十分重要。有研究在肠道中注入蓖麻油酸(海狸油的药理活性成分，可严重损伤肠黏膜)，可导致广泛细菌易位[18]。肝硬化病人多伴有肠黏膜结构及功能的改变，以致对细菌通透性增加。门脉高压可致肠黏膜充血，细胞间隙增宽，黏膜肌层增厚、水肿，绒毛隐窝比下降等[19]。功能性实验显示，肝硬化患者乳果糖/甘露醇吸收比值明显增高，说明肠道通透性增加[20]。这些变化可能与门脉高压致肠壁充血水肿，细菌及其产物内毒素等透过肠壁，诱导机体合成并释放大量细胞因子，肠源性内毒素及随之增加的细胞因子增加血管壁可诱导性NO合酶表达，造成NO产生持续增多，损伤上皮细胞线粒体及刷状缘有关。有实验显示NO可松懈体外培养的肠上皮细胞之间的紧密连接，从而影响肠黏膜的通透性[21]。同时TNF-α可抑制肠上皮间紧密连接蛋白的表达，而紧密连接蛋白是构成细胞间紧密连接复合物的主要成分，对维持紧密连接的渗透选择及细胞极化作用具有重要意义[22]。

由此可知肠壁通透性增加可导致BT，同时BT又可加重肠壁损伤，两者互为因果，形成恶性循环。而抗氧化治疗可能有助于防止或减轻黏膜损伤及BT的发生。目前已有动物实验证实单用抗氧化剂或与乳杆菌合用可明显降低肠道肠杆菌及肠球菌密度，抑制BT发生[23]。同时具有肠道细菌过度生长及肠壁通透性增加的肝硬化大鼠，BT的发生率为87%（13/15）[24]。在肠道高通透性的情况下，清除肠道细菌过度生长则BT发生率也随之下降，因此相比于肠道通透性改变，肠道细菌过度生长对于BT的发生起着更为重要的作用。

2.3 机体免疫力下降 局部及全身免疫功能受损是肝硬化病人产生BT的一个重要因素。门静脉高压引起的肠黏膜充血可损伤肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行。而肝硬化时肝脏合成能力下降，补体生成不足，补体介导的免疫调理作用减弱，吞噬细胞吞噬及灭活功能降低。Hamann等发现血浆低C3水平与肝硬化感染发生率及病死率存在必然的相关性[25]。同时，肝硬化多伴单核细胞FC-γ受体表达下降，可能也是致吞噬灭活能力减弱的原因之一。肝硬化大鼠尽管肠上皮细胞间淋巴细胞数量增加，但增殖反应低下，IFN-γ产生显著下降[26]。肠黏膜B淋巴细胞产生SIgA在肠内可以选择性包绕细菌或内毒素，形成抗原抗体复合物，防止细菌黏附于肠黏膜，而且这种免疫复合物可刺激黏液分泌，加速黏液层流动，有利于病原体和毒素外排，肝硬化病人粪便中IgA含量明显减少[27]。由于门-体分流及库普弗细胞吞噬活性受损，肝硬化网状内皮系统活性多有下降，其结果是不能有效清除门静脉和体循环中的细菌及其代谢产物如内毒素等，也是肝硬化免疫功能下降的一个重要原因。

3 BT与肝硬化并发症的联系

近来有研究表明，肠道细菌易位在肝硬化并发症如内毒素血症、SBP、上消化道出血及肝性脑病的发生发展过程中起重要作用。SBP是肝硬化并发细菌感染的最常见表现之一。动物实验中腹水培养阳性的肝硬化大鼠几乎MLN培养均阳性，且常为同一种细菌，这表明肠道BT与SBP之间存在联系[28]。而选择性肠道脱污染可降低肝硬化患者SBP及其他感染的发生率[29]，更验证了这一联系。BT参与上消化道出血、肝肾综合征、肝肺综合征及肝性脑病等并发症主要是通过肝硬化高动力循环状态(HCS)介导的。BT使得肠道成为细胞因子释放器官。肠道中储存了大量的细菌及其产物，BT时这些细菌及其产物穿透肠壁，诱导机体巨噬细胞合成并释放大量细胞因子，肠源性内毒素及随之增加的细胞因子可增加NO合成。NO合成过多，外周及内脏主要血管扩张，动脉灌注减少，血容量相对不足，血压下降，机体激活神经体液系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、抗利尿激素等)进行代偿，导致肾动脉收缩，水钠潴留以增加血容量，因此产生HCS。血容量增加不仅可加重门静脉血流负担，诱发食管胃底静脉曲张破裂出血及腹水产生，而且肾动脉收缩可加重肝肾综合征。同时脑血管扩张导致脑水肿，可诱发或加重肝性脑病，而肺动脉扩张致肺内血液分流及低氧血症，产生肝肺综合征。选择性肠道脱污染可部分降低细胞因子水平，缓解血流动力学异常[30]，也进一步证明了BT内毒素血症与HCS有关。

4 小结与展望

总之，肝硬化患者由于肠道细菌过度生长，肠壁通透性增加和机体免疫力下降容易发生BT，而BT在肝硬化各种并发症如内毒素血症、自发性细菌性腹膜炎、上消化道出血及肝性脑病等的发生发展中又起着重要作用，两者互为因果，形成恶性循环。但由于研究手段的局限，目前各研究数据大多来自动物实验，有关人体肠道细菌易位的具体机制尚未完全明了，还存在很多问题亟待解决。随着研究的不断深入，研究水平的不断提高，对肠道细菌易位了解的进一步加深，一定会对临床肝硬化的治疗产生很大的促进作用。

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