王楠 陈炯华

【摘要】  微生物-肠-脑轴认为，大脑和肠道之间存在一种双向调节途径，生理病理状态下二者相互作用，基于脑肠轴治疗神经精神并发症依旧是目前的研究焦点。卒中后抑郁（PSD）是脑卒中最常见的并发症之一，其治疗预后的不确定性严重影响患者的功能康复、生活质量。近年来，随着对肠道微生物调控中枢神经系统作用的深入研究，越来越多的学者将目光立足于微生物-肠-脑轴对PSD的探讨。因此，基于微生物-肠-脑轴，结合中医经典“心脑共主神明”理论阐述神明孰主与肠道微生物及卒中后抑郁之间的关系，并运用“心脑同治”“脑病肠治”的理论框架，为PSD的诊断和治疗提供有力的参考。

【关键词】  心脑共主神明；微生物-肠-脑轴；肠道微生物；卒中后抑郁；肠道稳态

中图分类号  R277.7    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2024）05--03

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指一种发生于卒中后，表现出除卒中症状以外的复杂的心理障碍[1]，以及常伴有相应躯体症状的综合征，是卒中常见且严重的并发症之一。据最新研究，18%～33%的脑卒中患者会出现持续性的抑郁症状[2]。PSD会对脑卒中病人的神经系统功能造成严重的损伤，使得疾病痊愈进程减慢，从而导致卒中患者残疾、死亡及复发的风险显著提高。目前，越来越多的研究表明肠道和大脑之间存在相互交流和双向作用，有学者将这种联系称为微生物群-肠-脑轴，亦称作脑肠轴[3]。随着脑肠轴的提出，卒中-肠道微生物-抑郁已成为新的研究热点，有证据表明肠道微生物可能是卒中后并发抑郁症的关键一环[4]。中国传统医学认为，PSD尚无对应的具体病名，根据其具体表现将其归属于“中风”“郁证”二者合病范围[5]。中医药治疗中风及郁证历史悠久，历代医家积累了丰富的临床经验和有效的治疗手段。因此，基于“心脑共主神明”理论，深入探讨PSD与肠道微生物群之间的关联。

1  “心脑共主神明”与微生物-肠-脑轴的传统医学理论依据

1.1  “心脑共主神明”理论溯源

在中医基础理论中[6]，神的概念有广义、狭义之分，广义之神是对人体生命活动的主宰及其外在总体表现的统称，即人的生理、心理及生命活动的外在表现的总和，而狭义之神定义为意识、思维、情感等精神心理活动。从古至今，对于孰主神明一直呈现出“心主神明”“脑主神明”“心脑共主神明”等多种理论相互争鸣的现象。“心主神明”最早见于《黄帝内经》，“心者，生之本，神明出焉。”《荀子·解蔽》亦有：“心者，形之君也，而神明之主也。”人的精神意識活动分属于五脏，而主要归属于心，人的思维活动、情感变化主要由“心”完成。心的主要生理功能是主血脉和主神志，心主一身之血脉为基础，血液充盈、脉道流利，则血液运行于周身，使机体气血调和，神明清醒，才能更好地主导人体思维意识活动。“脑为元神之府”是明代李时珍在《本草纲目·辛夷条》中最早阐明的论点，其中指出：“脑为元神之府，而鼻为命门之窍。” 清·王清任《医林改错·脑髓说》则明确提出“脑主神明”一说[7]。张锡纯先生深入研究、博采众长，在《医学衷中参西录》中指出：“神明之体藏于脑，神明之用藏于心。”“人之神明，原在心、脑处，神明之功用，原在心、脑相辅而成。”更进一步指出心主神明，脑为元神之府，心主血脉，心气充沛，血液充盈，上行于脑，血足则脑髓充盈，故“心脑相通”“心脑共主神明”[8]。

1.2  心脑与肠道微生物的关系

1.2.1  心与肠道微生物相关  人体是一个以心为主导、各脏腑相互为用、密不可分的有机整体，心为五脏六腑之大主，与其他脏腑关系十分之密切。中医学认为，心与小肠相表里，小肠主受盛化物、分清泌浊，涵盖了现代医学中肠道的部分功能[9]，与肠道微生态系统对物质的消化、吸收功能相吻合。《灵枢·经脉》记载：“心手少阴之脉，起于心中，出属心系，下膈络小肠”“小肠手太阳之脉，起于小指之端……入缺盆络心，循咽下膈，抵胃属小肠”，表明心与小肠经络循行中相互联系，相互影响。中医学强调整体观念，不只是体现在脏腑之间表里相合，亦认为互为表里的脏腑之间病理生理相通[10]。《素问·灵兰秘典论篇》中有云：“心者，君主之官，神明出焉”“小肠者，受盛之官，化物出焉”。心为任物之主，脏腑百骸功能皆与“心主神明”功能息息相关，小肠亦如此。心的功能正常，心阳温煦，则小肠得安，能够维持正常的受盛化物、泌别清浊的功能；而小肠通过消化食糜后摄取水谷精微，精微物质化赤为血，以滋养心脉，此即心与小肠生理上相通。病理上，心与小肠亦可互相累及，一则如《诸病源候论·小便血候》所谓：“心主于血，与小肠合。若心家有热，结于小肠，故小便血也”[11]，心与小肠以阳气为用，但万物不可过极，若心营热甚，则心火下移小肠，热灼膀胱血络，迫血妄行，可以导致小便短赤、灼热涩痛等一系列症状，进而使肠道微生态环境进一步恶化，并使相关心系疾病的情况更加复杂。二则如《备急千金要方·心藏》言：“病苦头痛身热，大便难，心腹烦满不得卧，以胃气不转水谷实也，名曰心小肠俱实。”此即小肠病传变致心病，胃气不能腐熟水谷，则化为实邪干于小肠，肠道微生物寄居于人体肠道内，小肠受邪，则肠道微生物群紊乱，小肠合于心，中焦浊气上攻于心则心胸烦满，心神不宁则夜寐不安。

1.2.2  脑与肠道微生物相关  脑为身之元首，乃奇恒之府，《灵枢·天年》述：“胃满则肠虚，肠满则胃虚……五脏安定，血脉和利，精神乃居。”说明脑与胃肠及肠道菌群在生理、脏腑功能上联系紧密[12]。大量研究表明，脑与肠道微生物的相关性主要表现在：①脑与肠经络相通，《灵枢·经脉》记载：“胃足阳明之脉，起于鼻之交頞中……循发际，至额颅”“大肠手阳明之脉……其支者，从缺盆上颈……上挟鼻孔”。由此可见，足阳明胃经与手阳明大肠经在经络循行过程中都经过头面部，通过经脉与络脉紧密联系。②生理方面，脾主运化，胃主受纳腐熟，为水谷之海；小肠主液，大肠主津，脾、胃、大肠、小肠协同运作以吸收、布散水谷精微，相辅相成，共同完成对五谷的消化、吸收和输送，为大脑的正常生理功能提供养分[13]。《素问·灵兰秘典论》中亦对脾胃、肠腑的生理机能做了详细的记载：“脾胃者，食廪之官，五味出焉。大肠者，传道之官，变化出焉。小肠者，受盛之官，化物出焉。”头为精明之腑，脑髓之海。《灵枢·五癃津液别》云：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓。”由此可见，脾胃中焦运化水谷精微，气血精微生化有源，脑髓得以充养，这与肠道菌群可以促进大脑生长及维持大脑正常生理功能的理论相似。

2  PSD与微生物-肠-脑轴的现代理论及依据

2.1  微生物-肠-脑轴相关概述

大脑和肠道之间存在双向通信交流和相互作用已成为广泛共识[15]，其中被称为人类“第二大脑”的肠神经系统（ENS）与中枢神经系统（CNS）、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）等结构相互作用，形成双向调节轴，即脑肠轴[14]。研究发现，肠道微生物群在该调节通路中发挥着重要的作用，是脑肠互动的核心角色，通过刺激神经内分泌和传导通路，形成双向通信交换的神经-免疫-内分泌网络，称作微生物群-肠-脑轴（microbial-gut-brain axis，MGBA）。

人体肠道微生物群包括细菌、病毒、真菌、酵母和噬菌体，其中细菌是主要组成部分。调查显示[16]，肠道微生物群和宿主从胚胎生命的最早阶段开始，通过母体相连，具有互惠互利的关系，影响婴儿大脑发育和心理健康。肠道微生物群作为一个相对独立且可变的人体组成部分，它的活动影响全身多个器官功能的生理运动，对中枢神经系统影响尤甚，从而参与神经精神疾病的发病过程[17]，如自闭症、抑郁症、焦虑症、脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等一系列神经系统疾病。刘兰香等[18]研究显示肠道内的微生物群落可通过神经内分泌、单胺类神经递质、免疫炎症、细胞信号通路、代谢通路等多种途径影响大脑，证实肠道微生态失衡，则导致微生物-肠-脑轴功能紊乱，进而诱导情绪、行为障碍。随着MGBA独特的调控机制被深入研究证实，肠道微生物群治疗PSD也成为当前研究热点。

2.2   PSD与肠道微生物群的相关研究

现代研究认为，抑郁与脑卒中之间存在双向联系，脑卒中增加了抑郁的发生风险，而抑郁作为脑卒中的独立危险因素，亦加大了脑卒中复发及死亡的风险率。近年来，PSD的发病率显著提高，目前认为PSD的发病机制繁多，尚不明确，涉及病理学相关机制和生物学机制等多个方面[19]。基于微生物-肠-脑-轴在神经精神疾病的大量研究可推测，肠道微生物群的紊乱可使肠道屏障功能损伤、血脑屏障通透性改变，激活各类炎症因子，介导免疫反应，从而调节神经内分泌及神经递质的释放，最终影响大脑功能，加快抑郁障碍的发生发展。如黄维翠等[20]研究发现PSD患者肠道菌群与单纯脑卒中患者存在差异，肠道菌群紊乱影响血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和同型半胱氨酸（hcy）水平，进而影响PSD的发生和发展。妙炜等[21]认为肠道微生物稳态失衡导致VB12及FA的合成下降，进而加重了卒中后抑郁障碍的程度。郑舒等[22]通过实验验证血府逐瘀胶囊可上调肠紧密连接蛋白表达，改善PSD引起的肠屏障功能损伤。综上，肠道微生物群在PSD疾病发展过程中担任了重要一环，使得维持肠道微生物群稳态有望成为干预PSD的新靶点。

3  从心脑论治PSD

从中医角度来讲，PSD归属“中风”“郁证”二者合病[23]，总属“因病而郁”。PSD是中风的常见并发症，其病机以中风为主，并兼有郁证的一般特征。卒中后抑郁患者素体肝肾亏虚或痰湿内热，加之情绪过极，或外中风邪，或肝风内动，以致风痰瘀络，气机升降失常，气血逆乱，上扰心脑。其病位在脑，与心、肝、脾、肾相关。现代研究者发现的肠道微生物与心、脑及中枢神经之间存在着较为复杂的相互作用，并在生理病理上相互影响，肠道微生物亦被证实介导抑郁障碍的发病[24]。因此，中医可基于脑肠轴从心脑着手论治卒中后抑郁。

3.1  从心论治

《类经·藏象类》指出：“人身之神，惟心所主，故本经曰：心藏神。”心为五脏六腑之大主，亦主神明。首先，心藏神，主司意識思维、情志精神等正常活动，而气为血之母，心亦主血脉，心气不足则心主神明功能失常，即“心气虚则悲”，正如《诸病源候论》[25]云：“心气不足，其病苦惊悸，汗出，心中烦闷，短气，喜怒悲忧，悉不自知”，心气不足则出现忧愁悲伤、心悸烦躁等一系列郁证表现。其次，忧伤思虑等抑郁情绪亦会影响心的生理活动。如《黄帝内经》云：“人忧愁思虑则伤心”，人的情志会对心之气血平衡产生重要的影响，导致血行不畅，气滞血瘀，出现胸痹胸痛等不适症状。

目前大量现代研究证实，肠道菌群紊乱参与抑郁症发病的环节，抑郁症患者肠道微生物多样性和结构改变。此外，一系列研究表明，心气不足与卒中后抑郁及肠道菌群紊乱之间关系密切。马永盛等[26]对65岁以上PSD患者的中医证候分型进行分析，结果显示，PSD患者中脾阳虚证候出现频率最高；PSD患者的胃肠道症状及其他躯体症状与心阳虚、肝阴虚证候关系密切。陈爽[27]运用“调心健脾、益气化瘀”针刺法联合综合康复治疗心脾气虚血瘀型缺血性脑卒中后抑郁患者，研究表明，针刺法可改善卒中症状，调节HPA轴，抑制炎症反应，促进神经递质释放和功能恢复，进而改善肠道微生态失衡。综上，可以考虑从心论治PSD，通过益气养心恢复肠道菌群平衡，进而改善抑郁障碍症状。

3.2  从脑论治

中风之病，病位在脑。脑者，主神明，总统神、魂、魄、意、志诸神。《灵枢·海论》记载：“脑为髓之海，其输上在于盖，下在风府。”《灵枢·经脉》又云：“人始生，先成精，精成而脑髓生”[28]，中医角度上，脑髓化生正常，则人的意识、记忆、情志活动则正常运转；若髓窍受损，则精神活动失常，神明无主，思想意识、运动知觉失灵，发为中风，五志受累，逐渐发为郁病。随着微生物-肠-脑轴在神经精神疾病领域的研究发展，大量调查表现，肠道微生物在促进大脑发育、维护正常生理功能及导致病理状态等方面发挥了重要作用。冀旭艳等[29]基于“微生物-肠-脑轴”理论，采用随机对照法观察口服疏脑解郁汤对PSD患者的疗效及肠道菌群影响，结果提示该方能通过调节患者肠道菌群的活性及多样性来改善患者中医临床症状、神经功能及日常生活能力。赵子珺等[30]认为颐脑解郁复方可通过增加乳杆菌属和拟杆菌属的含量促进肠道微生物动态平衡的恢复，维护肠道稳定性，从而有效缓解大鼠的抑郁症状。因此，亦可考虑从脑论治，通过维持脑髓充盈，以期维持脑与肠道微生态的平衡从而改善卒中后抑郁的临床症状。

4  小結

PSD与微生物-肠-脑轴的关系一直是中西医学研究的焦点，基于“心脑共主神明”在卒中后抑郁的传统及现代理论依据，以肠道微生态平衡为基础，深入探讨OSD的本质及中医病因病机，为中医药在PSD的治疗提供了新思路。

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[2023-11-16收稿]