周源，温斯健，罗秀玲，林有坤

(1.广西壮族自治区人民医院皮肤性病科，南宁 530021； 2.广西医科大学第一附属医院皮肤性病科，南宁530022)

毛发作为皮肤的重要附属器官，不仅具有物理防护、体温调节、感觉及修饰等重要功能，也是体现机体健康及美观的外在标志之一。脱发不但会影响人们的生活质量，而且可能引发心理问题。在脱发疾病中，雄激素性秃发(androgenetic alopecia，AGA)又称脂溢性脱发，是最常见的进行性脱发的类型[1]。目前，美国食品药品管理局批准米诺地尔和非那雄胺两种药物用于AGA的治疗[2]。米诺地尔是钾通道开放剂，具有舒张血管的作用，常见的不良反应是接触性皮炎，表现为局部瘙痒和红肿，而且需要长期使用才能达到显著的效果，停药数月后可出现脱发反弹的现象[3]。非那雄胺是5α-还原酶Ⅱ型抑制剂，可减少睾酮向二氢睾酮的转化，口服非那雄胺的不良反应主要包括体毛增加、乳房发育、性功能降低、胆固醇水平升高以及情绪障碍等，且一般多用于男性患者，不适用于女性患者[4]。由于目前的治疗药物均有一定的局限性，深入研究AGA的发病机制，以期找到新的治疗靶点和药物。现就AGA的发病机制以及相关的非手术治疗新进展予以综述。

1 AGA的发病机制

1.1雄激素途径 毛发会经历生长期、退行期、休止期的周期性循环过程。AGA的主要特征表现为毛发生长期缩短和毛囊微型化，这是由于毛囊过早进入退行期，加之休止期到生长期的过渡延迟，而最终导致生长期缩短。AGA的发生和发展与雄激素介导的相关通路有关，秃发部位毛囊中5α-还原酶和雄激素受体的表达均较非秃发部位高，5α-还原酶可将游离睾酮在细胞中转化为生物效应更强的双氢睾酮，双氢睾酮则通过与雄激素受体结合被转运至细胞核，作为转录因子介导目的基因转录而发挥作用[5]。在男性AGA患者的额部毛囊中5α-还原酶活性高于女性患者[6]，这也解释了男性患者额部脱发程度较女性患者更严重的原因。

雄激素对毛干的长度、毛囊的大小及周期性循环均会产生负面影响，因此雄激素阻断仍然是目前治疗AGA的有效方法。但雄激素作用并不能完全解释AGA的发生发展，如在青春期后进行去势并不能完全逆转AGA的影响，只是阻止了脱发的进一步发展，可见，即使去除了雄激素的抑制作用，毛发正常生长周期也不会恢复正常，可能存在一些非雄激素依赖的生长和抑制途径在毛囊生长周期调节中发挥作用[7]。因此，需要克服这些抑制机制或提供促进生长的信号，才能恢复有效的毛发周期循环，而达到治疗脱发的目的。

1.2Wnt信号通路 Wnt信号通路在毛囊发育、周期性生长及毛囊干细胞调控的多个阶段均发挥关键作用。Wnt信号通路通过Wnt配体与膜蛋白受体结合激发下游通道的信号转导，分为经典型Wnt信号通路和非经典型Wnt信号通路[8]。Wnt/β联蛋白(β-catenin)是Wnt经典型通路，可调控毛囊干细胞的增殖，诱导生长期的发生并促进毛发的生长[9]。一些Wnt拮抗剂已被证实可拮抗Wnt对毛发的促生长作用，如DKK(dickkopf)和分泌型卷曲相关蛋白，其中DKK-1可诱导小鼠的毛囊提前进入退行期[7]，而分泌型卷曲相关蛋白4可抑制小鼠的毛囊再生[10]。

另外，双氢睾酮培养下的毛乳头细胞可激活糖原合成酶激酶-3β，而糖原合成酶激酶-3β可通过磷酸化β-catenin使β-catenin被蛋白酶体降解失活，从而抑制经典型Wnt通路；同时，毛乳头细胞可下调Wnt配体Wnt5A和Wnt10b的表达，上调Wnt拮抗剂DKK-1的表达[11]。另有研究发现，AGA患者头皮部位的DKK-1水平高于斑秃患者和健康对照组[12]。可见，在AGA中Wnt信号通路发挥了重要作用，而且出现了Wnt激动剂和拮抗剂的失衡，从而造成脱发。

1.3前列腺素(prostaglandin，PG)D2途径 PGD2是一类脂质介质，参与调节多种生理过程及多种疾病发展。研究表明，PGD2途径参与AGA的发生。例如，Garza等[13]研究显示，PGD2、代谢物15-dPGJ2及PGD2合成酶在AGA患者秃发部位头皮中的表达均高于非秃发部位，且PGD2或15-dPGJ2可抑制小鼠毛发及培养的人类毛囊的生长。细胞实验显示，PGD2可抑制毛乳头细胞的生长，增加凋亡细胞数量和凋亡基因的表达，且这些作用呈剂量依赖性增加[14]。此外，PGD2途径可能与雄激素途径存在某些联系，经PGD2处理的人角质形成细胞更易将弱效雄激素雄烯二酮转化为睾酮[15]；而经PGD2处理的毛乳头细胞的雄激素受体水平提高[14]。提示PGD2对毛囊具有负性调节作用，且PGD2途径可影响雄激素的代谢，介导秃发的发生。

1.4氧化应激与微炎症反应 机体可通过抗氧化机制来维持自身的氧化平衡。内源性抗氧化体系包括抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶)和非酶类物质(如胆红素、维生素E)；而外源性抗氧化体系包括维生素C、维生素E、酚类抗氧化剂、硒及锌等[16]。在病理状态或外界刺激下，当氧化应激产生的损伤超过抗氧化体系的修复能力时，氧化平衡的稳态被破坏[16-17]。氧化应激参与许多生理状态及疾病，目前的研究显示氧化应激反应也参与AGA的发生、发展[17-18]。

总氧化态、总抗氧化态和氧化应激指数是评价机体氧化应激及抗氧化能力的指标。有研究显示，AGA患者与健康对照组的总抗氧化态水平比较差异无统计学意义，但AGA患者组的总氧化态和氧化应激指数均显著高于对照组；在AGA患者中，总抗氧化态水平与年龄及病程呈负相关，且有家族史的患者氧化应激指数较高[17]。提示，在AGA发生中存在氧化应激现象，且内源性防御机制随年龄增长而减弱；另外，有家族史的患者可能存在某些易感基因，更易受氧化应激的影响，但还需进一步的研究加以验证。

丙二醛是氧化应激反应中产生的脂质过氧化产物。研究显示，AGA患者血浆中的丙二醛水平高于健康对照组，且血浆中总抗氧化活性低于健康对照组；比较AGA患者与健康对照组红细胞中的抗氧化酶体系，结果显示，AGA患者的超氧化物歧化酶水平低于健康对照组，而过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性均无显著变化[18]。该研究结果进一步证明了在AGA患者中存在氧化应激，当超氧化物歧化酶功能障碍时，其他抗氧化酶可能存在代偿机制。在病程发展过程中，机体抗氧化体系的具体变化情况还需进一步研究。

另外，氧化应激还能诱导炎症反应的生成。氧化应激反应中产生的氧自由基可引起炎症介质的释放，从而扩大炎症反应。而微炎症反应也在AGA的发展中起一定作用，微炎症表示慢性进展性炎症不稳定的亚临床过程[19]，区别于斑秃和狼疮引起的脱发中常见的炎症反应。与健康对照组相比，AGA早期(轻、中度)患者秃发部位毛囊的外毛根鞘处有以单核细胞和淋巴细胞为主的炎症浸润，肥大细胞增加且显示脱颗粒，而在晚期患者中炎症浸润更显著，成纤维细胞数量和活性均增加，同时成纤维细胞分泌的胶原纤维增粗，并出现明显的纤维化，而且AGA的严重程度与患者的年龄及病程呈显著正相关[20]。微炎症反应虽然没有立即对毛囊产生破坏，但随着时间的推移，炎症细胞浸润可导致毛囊周围纤维化，最终导致脱发。一项对女性AGA患者的秃发部位与健康者进行对照研究的结果显示，脱发患者毛囊周围的微炎症浸润较对照组更显著，其中微型化毛囊的炎症反应更为显著，且毛囊细胞的凋亡指数与炎症浸润呈正相关[21]。推测微炎症反应可能通过细胞凋亡途径在毛囊微型化的发病机制中发挥一定作用。此外，微炎症的发生，除与氧化应激反应有关外，还与微生物群落、紫外线辐射等因素有关[19]。

2 AGA的治疗进展

2.1针对Wnt信号通路的相关治疗 Wnt信号通路广泛参与毛发生长的调节，在AGA的发病中存在Wnt激动剂和拮抗剂的失衡，因此促进Wnt通路激活或阻断Wnt的拮抗因子可能是治疗脱发的潜在靶点。SM04554是一种小分子Wnt通路激活剂，目前已经进行了两项外用治疗AGA的随机、双盲、安慰剂对照及单中心Ⅱ期临床研究，其中一项试验(NCT 02275351)纳入302例受试者，分别使用0.15%的SM04554、0.25%的SM04554或安慰剂对照治疗，结果显示，与对照组相比，0.15%的SM04554组患者的毛发数量和密度均显著改善；另一项试验(NCT 02503137)纳入49例男性受试者，分别使用0.15%、0.25%的SM04554或安慰剂治疗90 d，然后取受试者头皮做病理检查，结果显示，与安慰剂组相比，使用SM04554的受试者毛囊显著增多，且毛囊处Ki-67水平增加，表明毛囊细胞增殖增多，提示SM04554可促进毛发生长及毛囊形成[22]。

丙戊酸是一种糖原合成酶激酶-3β抑制剂，可激活Wnt/β-catenin通路，局部应用丙戊酸对小鼠的毛发再生长有显著的刺激作用[23]。此外，局部应用8.3%的丙戊酸可使男性AGA患者的头发显著增长[24]。因此，丙戊酸也是治疗AGA的一种潜在治疗方案。虽然Wnt激活剂显示了其治疗AGA的潜力，但Wnt信号通路除参与毛发的调控外，其异常调节还可能导致肿瘤的发生[25]。因此，使用Wnt激活剂作为毛发生长的促进药物，还需要进一步评估其安全性，监测长期不良反应。

2.2针对PGD2途径的相关治疗 PGD2通路对毛发生长起负性调节作用，因此抑制PGD2-前列腺素受体2通路可能是治疗AGA的方向。setipiprant是一种口服的选择性PGD2受体拮抗剂，最初开发setipiprant是用来治疗过敏和炎症反应，主要用于治疗哮喘、鼻炎等过敏性疾病[26]。setipiprant用于治疗季节性变应性鼻炎的安全性和耐受性已得到验证[27]。目前有研究者将setipiprant用于治疗男性AGA患者，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、ⅡA期临床试验(NCT 02781311)正在进行中，该试验评估了setipiprant 1 000 mg口服给药与安慰剂每日2次的安全性、耐受性和疗效，但目前临床试验结果尚不清楚[22]。西替利嗪具有抗组胺及抗炎活性，可用于治疗变应性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎以及过敏性哮喘[28]。有研究发现，在AGA患者秃发部位外用1%西替利嗪，可使毛发密度显著增加，而微型化毛囊的密度显著降低[29]。另有研究表明，左西替利嗪可促进体外培养的人毛乳头细胞生长，可能是通过抑制PGD2-前列腺素受体2通路而发挥作用的[30]。

降低PGD2水平的另一个途径是抑制PGD2合成酶，该合成酶负责催化PGH2异构化为PGD2，相关研究显示，一些中草药中的活性成分(如槲皮素、蓖麻油酸、洋丁香酚苷、扁柏双黄酮)可与PGD2合成酶稳定结合，对治疗脱发具有潜在作用[31]，但需要大量的临床试验进一步验证其疗效和安全性。目前PGD2途径在AGA中的具体作用机制尚不明确，进一步研究相关机制对于治疗AGA有重要意义。

2.3针对氧化应激和微炎症反应的治疗 氧化应激和微炎症共同参与了AGA的发病过程，但具体机制目前尚不明确。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)可抑制毛发生长，毛乳头细胞经雄激素处理后可诱导细胞分泌TGF-β1，同时活性氧类生成增加，而活性氧类清除剂N-乙酰半胱氨酸可显著抑制雄激素诱导的TGF-β1的分泌[32]。PGD2可诱导雄烯二酮向睾酮转化，这一作用可被活性氧类清除剂所阻断，表明活性氧类和PGD2途径可能存在串扰[15]，提示活性氧类清除剂或其他抗氧化剂通过抑制氧化应激反应可能对AGA患者有益。有研究比较了应用混合制剂(含米诺地尔、茶树油和双氯芬酸)与单独应用米诺地尔及安慰剂治疗AGA患者的疗效，治疗32周后的结果显示，在调查员评估中，混合制剂组、米诺地尔组和安慰剂组头发改善患者的比例分别为75%、37%和16%，而在摄影评估中改善患者的比例分别为79%、41%和13%，这一结果显示，混合制剂组的效果显著优于单独使用米诺地尔组，同时安全性也高于米诺地尔组[33]，其治疗机制可能是通过改善毛囊的微环境、减少毛囊的微生物群落，从而减轻炎症反应。

2.4其他治疗方法 毛发正常的周期性生长过程是由毛囊干细胞维持的，而干细胞具有再生分化的功能，因此应用干细胞对毛囊进行再激活可能是有效的方法。有研究者提出，在头皮注射从毛囊、脂肪干细胞或自体骨髓单个核细胞中获得的干细胞，以促进毛囊的生长，但这种方法缺乏高质量的临床试验加以证实[34]。此外，激光疗法(如1 550 nm铒玻璃激光、低能量激光)也被用于治疗脱发[35-36]。

3 小 结

除雄激素途径外，还有许多非雄激素介导的机制也参与了AGA的发生、发展，因此抑制雄激素途径可能不再是治疗脱发的唯一方法。目前根据非雄激素途径作用机制设计的新药物已用于治疗AGA，但这些药物大部分仍处于临床试验阶段，药物的确切疗效和安全性均有待进一步观察。尽管近年来对AGA的发病机制进行了较深入的研究，但具体机制目前尚不明确，在许多环节和细节上还存在问题。例如，这些调节机制均不是单独调控疾病的发生、发展，它们协同或串扰的机制以及是否还存在其他未知的作用机制仍需进一步研究，以期发现新的治疗靶点，探索新的AGA非手术治疗方案。