李想,傅伊铭,孙悦,肖谦

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)

肌肉减少症是一种常见于老年人的全身骨骼肌疾病，伴随着增龄出现的肌肉力量、质量和功能进行性下降。根据欧洲老年肌肉减少症工作组、国际肌肉减少症工作组或亚洲肌肉减少症工作组的标准，年龄≥60岁的老年肌肉减少症的总体患病率为10%，非亚洲国家的患病率高于亚洲人群[1]。我国大陆社区老年人的肌肉减少症患病率为17%，我国港台地区患病率为6%[2]。据预测2050年全球肌肉减少症患者将达到5亿[3]。随着年龄增长及营养摄入减少，肌肉减少症患者跌倒、衰弱、失能的风险增加，直接导致其生活质量下降、住院率升高等，成为日益严重的公共卫生问题。肌肉减少症的发生发展受多个因素的影响，包括慢性炎症反应、氧化应激、营养运动、激素水平失衡、细胞凋亡等[4]。目前预防及治疗肌肉减少症的营养干预研究主要集中于支链氨基酸、乳清蛋白质，补充维生素D治疗也逐渐成为研究热点[5-6]。研究发现，维生素D可通过参与激素变化、炎症反应、调控肌肉蛋白合成和降解的分子通路等生物过程影响骨骼肌质量、力量及功能，在肌肉减少症的进展中发挥重要作用[7]，但目前关于维生素D影响肌肉减少症的具体机制仍不明确。现就维生素D与肌肉减少症关系的研究进展予以综述，以期为老年肌肉减少症的治疗和预防提供参考依据。

1 维生素D概述

1.1结构特征 维生素D是人体必需的一种类固醇激素，主要以植物中的麦角钙化醇(维生素D2)及动物源性食物中的胆钙化醇(维生素D3)为主。皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线作用生成维生素D前体(D2和D3)，D2、D3可以储存于脂肪细胞。这两种形式的维生素D前体均无生物活性，需进入血液循环后在肝细胞微粒体中经25-羟化酶作用下转化为25-羟维生素D[25-hydroxy vitamin D，25(OH)D]，随后在肾脏近端小管上皮细胞线粒体1α-羟化酶作用下转化为具有强生物活性的1，25-二羟维生素D[1,25-dihydroxy vitamin D，1，25(OH)2D]，并通过体内循环系统将其分布到远端的靶器官与组织，1，25(OH)2D与靶细胞内的维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)相结合，产生激素受体复合物，介导靶细胞基因表达及细胞分化，最后诱导相应的生物效应[8-10]。

1.2生理学作用 维生素D通过激活遍布全身的VDR发挥多种生物学作用，不仅影响钙磷代谢及骨生理作用，还在细胞的增殖及分化、炎症反应、免疫应答、基因表达中起重要作用，其最重要的功能是调节人体体内钙磷平衡及骨代谢，维生素D与骨骼肌关系密切，维生素D可直接参与基因调控促进肌肉细胞的生长，还能通过信号通路增强肌肉收缩功能。研究发现，维生素D可通过稳定血钙、磷水平间接作用于骨骼肌，从而保持其正常的肌肉功能[11]。以上研究表明，维生素D可通过直接或间接作用改善骨骼肌力量及功能。此外，维生素D可影响骨骼肌形态，促进骨骼肌Ⅱ型肌纤维数量增加及体积增大，影响成肌细胞增殖、分化[12]。衰老相关的骨骼肌组织学改变被证明与维生素D缺乏有关，维生素D缺乏加快肌肉细胞内蛋白质的降解，最终导致肌肉萎缩[13]。由此可见，维生素D对骨骼肌生长及功能有积极影响，可为防治肌肉减少症提供理论依据。

1.3维生素D缺乏 据统计，全球范围内大约有10亿人存在维生素D缺乏现象[14]。老年人由于饮食摄入减少、物理防晒、阳光照射不足、各种药物影响以及慢性疾病等导致维生素D普遍缺乏[15]。25(OH)D由于在血液中的含量较高,半衰期长(15～20 d)以及目前具有较多的检测手段，被认为是临床上判断维生素D水平的最佳检测指标。国际共识将维生素D缺乏定义为血清25(OH)D<25 nmol/L为严重缺乏，<50 nmol/L为缺乏，<75 nmol/L为维生素D不足[16]。因纬度、生活环境、地理位置、基因差异性等因素影响，不同国家和种族的维生素D缺乏存在明显差异，美国、印度、伊朗分别为34%～37%、66%、51%[17]。我国北京和上海地区血清25(OH)D<50 nmol/L的发生率为70%～90%[18]。维生素D缺乏不仅加速衰老，还与老年常见疾病(如骨骼肌肉疾病、恶性肿瘤、心脑血管疾病、肾脏疾病、自身免疫疾病)密切相关[19]。

2 维生素D与肌肉减少症的关系

近年来研究学者对维生素D的关注度越来越高。维生素D缺乏被证实与骨骼肌肉健康及多种骨骼外疾病密切相关，结合维生素D对人体健康的多效作用，维生素D与人体肌肉健康的关系成为国内外研究的热点。现阶段，我国肌肉减少症研究相关数据较少，由于地理区域跨度大及饮食习惯等影响，维生素D与肌肉减少症的关系尚未完全阐明，而国外关于维生素D与肌肉减少症的关系研究也未达成共识。一项澳大利亚横断面研究发现，低血清维生素D水平的老年男性随访2年肌肉减少症发生率达3.9%，随访5年肌肉减少症发生率为8.6%，低血清维生素D水平与肌肉减少症的发生率独立相关[20]。阿姆斯特丹的纵向老龄化研究对1 200名老年男性和女性进行了前瞻性随访，发现维生素D<25 nmol/L的受试者身体功能下降的可能性更大[21]。同样与我国生活环境、地理位置相似的韩国、日本，老年肌肉减少症人群血清维生素D水平较正常对照组降低[22-23]。而治疗肌肉减少症方面，单独使用维生素D或维生素D类似物干预治疗肌肉减少症的研究较少，英国肌肉骨骼老化研究中心的荟萃分析发现维生素D3联合阻力运动锻炼可叠加改善老年人的肌肉力量[24]。日本一项随机对照试验中链三酰甘油与亮氨酸联合维生素D补充同样可以改善体弱老年人的肌肉力量和功能[25]。虽然现有的研究数据无法证明维生素D缺乏与肌肉减少症的发生发展存在明确的因果关系，但可以肯定保持充足的维生素D水平可以降低老年肌肉减少症的发生率。现将进一步阐述维生素D影响肌肉减少症的可能作用机制，为进一步明确维生素D与肌肉减少症的关系提供理论依据。

2.1肌肉退化及脂肪浸润 随着年龄的增长，肌肉衰老是肌肉逐渐退化和脂肪浸润的复杂过程，而肌肉衰老常引起骨骼肌质量减退和肌力下降，导致肌肉减少症的发生。研究表明，维生素D缺乏常伴随着肌肉退化的发生，协同细胞老化，从而导致肌肉内脂肪浸润及蛋白水解。维生素D可影响c-Jun氨基端激酶信号通路从而激活非酯化脂肪酸诱导的肌肉萎缩通路，导致脂肪浸润，引起肌肉衰老。Girgis等[26]研究发现，维生素D还可通过调节共济失调-毛细血管扩张突变基因、癌基因(myc)、视网膜母细胞瘤蛋白、细胞周期调节蛋白 D1的表达抑制成肌细胞增殖，阻滞细胞周期和减缓肌肉衰老。在脂肪细胞中，维生素D能直接抑制促分裂原活化的蛋白激酶亚族p38磷酸化以及核因子κB信号活化，提高胞质中核因子κB、抑制蛋白α亚基表达，同时减少核因子κB亚基p65磷酸化，引起肌肉内脂肪组织浸润[27]。临床研究发现，血清维生素D水平与骨骼肌细胞内的脂肪储存量相关[28]。低生理浓度的1，25(OH)2D(10-11、10-13mol/L)可导致过氧化物酶增殖物激活受体γ2的上调和脂滴的形成，高生理浓度的1，25(OH)2D(10-7、10-9mol/L)则可减少小鼠胚胎成纤维细胞向脂肪细胞分化,从而抑制脂质储存[29]。综上所述，维生素D缺乏可致肌肉退化及脂肪浸润，引起肌肉衰老，从而导致肌肉减少症的发生。

2.2胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是胰岛素在其靶器官或靶组织(包括骨骼肌、脂肪组织)的生物学作用降低。胰岛素抵抗可减弱蛋白质合成通路的信号，降低肌肉质量并促进肌间脂肪浸润。研究发现，血清维生素D水平降低与胰岛素抵抗发病密切相关[30]，维生素D通过其受体在肌肉与胰岛β细胞中发挥自分泌与旁分泌的作用，具体机制如下：①维生素D可通过调节钙通道促使胰岛β细胞分泌胰岛素，胰岛素能够促进骨骼肌对葡萄糖的摄取，另外Ca2+具有增加诱导葡萄糖转运蛋白的表达以及促进肌肉细胞摄取葡萄糖的能力，从而促进蛋白质合成。Zhou等[31]发现补充1，25(OH)2D3能显著改善非酯化脂肪酸诱导的肌小管葡萄糖摄取抑制，增加肌小管的直径，防止肌肉萎缩，并逆转肌肉中非酯化脂肪酸诱导的胰岛素抵抗。②维生素D还能增加过氧化物酶增殖物激活受体γ共同激活剂1的表达，参与脂肪酸氧化、氧化磷酸化、ATP生成等途径，为细胞氧化供能，恢复细胞功能，减少胰岛素抵抗[32]。③维生素D还可抑制白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8等炎症细胞因子生成，避免胰岛素干扰信号转导通路在骨骼肌、脂肪组织的激活，从而改善这些组织的胰岛素敏感性，维生素D缺乏导致的全身胰岛素抵抗会进一步降低全身肌肉质量[33]。维生素D具有保护胰岛β细胞、降低胰岛素抵抗的作用，通过减少对肌肉结构和功能产生的负面影响，防止肌肉减少症的发生[34]。

2.3线粒体功能紊乱及氧化应激 线粒体功能紊乱对促进人体衰老有重要影响。线粒体DNA缺乏保护性蛋白，较难完成自我修复，易受到氧化而发生损伤，线粒体基因组一旦发生突变，缺乏的内含子使得线粒体难以保持基因完整性，蛋白质合成及电子传递通路受损，影响氧化磷酸化途径，从而导致ATP合成降低，加快骨骼肌衰老进程，同时衰老的骨骼肌产生大量活性氧类，促进肌肉减少症的发生[35]。维生素D的肌肉保护作用包括调节Ca2+稳态、抗氧化应激反应、稳定线粒体功能。首先，维生素D可影响钙稳态，在调节骨骼肌张力和收缩中起重要作用，骨骼肌纤维中的线粒体可通过吸收由肌质网释放的Ca2+刺激ATP的产生。在缺乏维生素D的骨骼肌模型中发现，Ca2+是胞质溶胶与线粒体能量代谢相互作用的重要信号分子，维生素D缺乏会减少Ca2+对肌质网的再摄取，从而延长肌肉收缩的舒张期，导致线粒体对Ca2+摄取不足，最终影响细胞代谢稳定性[36]。其次，维生素D可通过增加超氧化物歧化酶1和线粒体超氧化物歧化酶2的mRNA表达等多种生化过程阻碍细胞内氧化应激，加强对端粒序列的保护，维持染色体的正常复制[37]。研究证实，维生素D缺乏可增加活性氧类介导的细胞毒性，加剧组织氧化应激并诱导细胞凋亡，从而加速肌肉衰老[38]。由此可见，维生素D在线粒体摄取Ca2+中起重要作用，维生素D缺乏诱发活性氧类生成，对线粒体功能产生有害影响，进而导致肌肉萎缩。

2.4VDR基因多态性 VDR广泛存在于骨骼肌，VDR通过与G蛋白偶联介导胞内Ca2+高表达和蛋白质合成，有利于骨骼肌纤维变粗和肌力增加，而VDR的过表达则会引起肌肉再生受损[39]。VDR基因多态性与骨骼肌特征有关，目前研究主要集中于ApaI(rs7975232)、BsmI(rs1544410)、FokI(rs2228570)和TaqI(rs731236)四个位点。最初的研究集中在BsmI多态性。Geusens等[40]发现与B/B基因型携带者相比，BsmI b/b的股四头肌和握力更高。BsmI和TaqI变异具有连锁不平衡性，且与骨骼肌强度有显著的单倍型相关[41]。随后的研究才逐渐确定了VDR单倍型的重要性。目前的研究集中在FokI多态性，因FokI影响该基因的翻译起始位点从而使其具有更多潜在的功能多态性。FokI多态性是第二个外显子的T/C转变，导致截短蛋白具有增强的反式激活能力，直接影响骨骼肌细胞发育。骨骼肌细胞中VDR-蛋白高表达可以促进肌肉生长和肌力增强，FokI多态性是决定肌量和肌力的关键基因。两项针对人体的研究均表明FokI多态性与骨骼肌质量和强度下降有关。Roth等[42]发现FokI纯合子男性的脂肪含量低，肌肉减少症的风险比对照组高2.2倍。另一项研究表明，与杂合性或对照患者相比，FokI多态性的纯合性与股四头肌强度降低有关[43]。研究证实，VDR基因多态性与骨骼肌特征及肌肉减少症相关，FokI F/F基因型骨骼肌减少症的风险较f/f基因型高1.3倍，F等位基因可能是肌肉减少症的风险基因[44]。总之，VDR基因多态性可能影响骨骼肌质量和功能，但未来的临床研究应考虑维生素D水平与VDR基因型的相互作用，从而决定VDR多态性基因筛查是否可作为干预肌肉减少症的一项措施。

3 维生素D在肌肉减少症治疗中的补充建议

目前，通过补充维生素D提高血清25(OH)D血清水平以降低肌肉减少症风险的最佳目标仍没有明确的指南。临床研究证实，老年脑卒中患者连续2年每日补充维生素D(1 000 IU)可增加Ⅱ型肌纤维直径[45]。缺乏维生素D的老年人每日补充800～1 000 IU维生素D有利于改善骨骼肌功能[46]。老年肌肉减少症患者因肌肉力量、功能下降发生跌倒、活动障碍、平衡感减弱的风险增加，补充维生素D可使老年人跌倒的风险降低约19%[47]。针对老年人最新建议:60～70岁的老年人每日摄入600 IU，≥71岁的老年人每日摄入800 IU，目标血清25(OH)D水平为50 nmol/L；而对于跌倒和骨折风险较高的虚弱老年人，最低的血清25(OH)D水平应为75 nmol/L[48]。然而，通过补充维生素D或维生素D类似物来提高血清25(OH)D水平在个体间差异较大，可能与个体基础的血清25(OH)D水平、饮食、地理位置、生活习惯和种族等因素有关。另外，推荐老年肌肉减少症患者每日摄入适量的蛋白质和钙剂，加强阻力训练，以增强肌肉质量，提高生活质量。

4 展 望

目前，我国已经进入老龄化社会，肌肉减少症极大地影响老年人的生活质量，因此亟须对老年肌肉减少症进行深入研究。维生素D广泛参与细胞增殖、骨骼肌蛋白质合成、氧化损伤及修复等过程，与人体肌肉健康密切相关，但维生素D对肌肉减少症的相关作用机制尚未完全明确。关于维生素D与肌肉减少症关系的研究大多为回顾性研究，临床中维生素D用于肌肉减少症的治疗尚未达成共识。因此，今后需进一步深入探讨维生素D影响肌肉减少症发生发展的机制，开展大样本前瞻性队列研究，为针对不同人群通过补充维生素D防治肌肉减少症提供个体化方案。