周葛雨嘉，孙思予，胡金龙，郭瑾陶

(中国医科大学附属盛京医院消化内科，沈阳 110004)

超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)是内镜与超声的结合，即在内镜辅助下微型超声探头深入到消化道管腔，近距离扫查消化道及邻近脏器，实时传回高分辨率超声图像，EUS检查不受消化道气体、脂肪与骨骼的干扰[1]。目前临床上应用于胰腺的EUS诊断技术包括EUS引导下细针穿刺抽吸活检(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration biopsy,EUS-FNAB)、EUS弹性成像(endoscopic ultrasonography elastography,EUS-EG)、对比增强EUS (contrast-enhanced endoscopic ultrasonography,CE-EUS)、共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy,CLE)[2-4]。随着内镜技术和设备的发展，EUS从单纯的诊断手段逐步发展为消化系统疾病介入性治疗的重要组成部分，在胰腺疾病的诊疗中发挥着重要作用。EUS治疗方法主要包括EUS引导下引流、EUS引导下细针注射(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle injection,EUS-FNI)、EUS引导下射频消融(endoscopic ultrasonography-guided radiofrequency ablation,EUS-RFA)、EUS引导下放射性粒子种植、EUS引导下腹腔神经丛阻滞(endoscopic ultrasonography-guided celiac plexus neurolysis,EUS-CPN)等[5-8]。近年来胰腺占位性病变的发病率越来越高，早期诊断和治疗胰腺恶性肿瘤是提高患者生存率的有效方法[9-10]。传统影像学诊断胰腺疾病的灵敏度低，而EUS能有效提高胰腺疾病的诊治效果。现就EUS在胰腺疾病中的诊治进展予以综述。

1 EUS在胰腺疾病诊断中的应用

1.1EUS-FNAB EUS-FNAB是一种EUS引导下通过细针穿刺获取细胞组织病理标本的技术，1992年Vilmann等[2]首次报道了EUS-FNAB在胰腺疾病中的应用。目前EUS-FNAB在胰腺疾病中的诊断价值已被公认。

Jhala等[11]的研究显示，病变大小不影响EUS-FNAB诊断的准确性、敏感性和特异性。有研究表明，快速现场病理能实时评估穿刺样本，减少穿刺次数，缩短操作时间，提高诊断准确率[12]。Eloubeidi等[13]对101例可疑的胰腺恶性肿瘤行EUS-FNAB，其中99例穿刺成功，其诊断胰腺实性占位的灵敏度为94.7%，特异度为100%。朱成林等[14]对18篇关于EUS-FNA的诊断性研究进行Meta分析显示，EUS-FNA定性诊断胰腺实性占位的汇总灵敏度为90%，汇总特异度为95%。对于临床少见的胰腺肿瘤，EUS-FNAB也有重要的诊断价值。Charfi等[15]回顾性分析6例胰腺囊性内分泌瘤患者的临床资料，其中4例术前行EUS-FNAB，组织学呈内分泌增殖表现，细胞免疫组织化学也证实存在内分泌改变。

EUS引导下细针穿刺抽吸术(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)和EUS引导下细针穿刺活检术(endoscopic ultrasound-guided fine-needle biopsy,EUS-FNB)的诊断效能并非完全一致。Li等[16]的研究分析了11项研究，包括694例行EUS-FNA和688例行EUS-FNB，结果显示两者在穿刺成功率和并发症方面比较差异无统计学意义，但EUS-FNB获取的样本较EUS-FNA更充足(OR=1.83,95%CI1.27～2.64)，诊断准确性更高(OR=1.62,95%CI1.17～2.26),证明EUS-FNB在采样胰腺肿块方面优于EUS-FNA。Leeds等[17]选取了57例胰腺神经内分泌肿瘤患者，其中35例外科手术前行EUS-FNA，36例行EUS-FNB，结果显示EUS-FNB取材样本的Ki-67标记指数分级阳性率高于EUS-FNA，且与外科组织学病理中的Ki-67结果更相符，认为EUS-FNB在评估胰腺神经内分泌瘤预后方面优于EUS-FNA。EUS-FNAB由于准确性较高，且技术发展成熟，目前已广泛用于临床。

1.2EUS-EG 弹性值不同受外界压力变形程度也不同，弹性成像基于此原理将受压前后回声信号的变化实时传回形成图像。不同组织的弹性值不同，病理状态也能引起同一组织弹性值的变化，弹性成像通过评估组织硬度判断组织的良恶性[3]。EUS-EG可以评估传统经皮超声探头难以触及的消化道邻近脏器的弹性，对明确胰腺肿块性质，判断有无淋巴结转移，评价慢性胰腺炎的严重程度有重要作用。EUS-EG可分为定性弹性成像和定量弹性成像。有研究应用定性和定量EUS-EG评估了19项研究共1 687例胰腺肿块患者，结果显示定性和定量EUS-EG鉴别恶性肿块的灵敏度分别为98%和95%，特异度分别为63%和61%，定性EUS-EG和定量EUS-EG检测胰腺恶性肿块均有较高的准确性[18]。但EUS-EG并不能取代EUS-FNAB，仅能作为辅助诊断工具，通过选取最可疑的区域提高EUS-FNAB的准确性；当临床怀疑病变，而EUS-FNAB结果是阴性或不能明确时，EUS-EG是有效的补充检查方法，可以指导临床下一步治疗方案的选择[19-20]。

1.3CE-EUS CE-EUS于1995年被首次出现[4]，具有高分辨率超声与超声造影的优势，对胰腺实性和囊性病变的定性、胰腺癌分期以及血管受累具有重要意义[21]。Kitano等[22]评估了CE-EUS定性诊断胰腺病变的价值，其灵敏度和特异度分别为94%和89%。与CT、磁共振成像等方法相比，CE-EUS具有实时观察、安全、无电离辐射等优点[23]。胡萍萍等[24]对胰腺肿块患者进行研究，分析CE-EUS与增强CT诊断胰腺癌的效果，结果发现，CE-EUS诊断胰腺癌的准确度高于增强CT，其中CE-EUS诊断胰头癌的准确度明显高于增强CT。与弹性成像技术相比，CE-EUS具有更高的特异性，可通过胰腺肿瘤成像中的血管密度进一步区分低回声胰腺肿块的性质[25]。

根据超声评估方法CE-EUS可分为多普勒对比增强EUS和谐波对比增强EUS。多普勒对比增强EUS可通过多普勒增强信号观察靶病变的内部血运，但其在血流速度较慢的微血管中应用受限。谐波对比增强EUS在多普勒对比增强EUS的基础上发展而来，可以筛选出有效谐波增强信号，获得病变微血管和实质灌注的清晰图像，使得胰腺病变的判别更加精准[26]。临床上采用谐波对比增强EUS辅助判断胰腺癌分期及有无血管受累，有助于临床评估病情。临床医师基于此可以制订合理的治疗方案。

1.4CLE CLE是一种新兴的内镜技术，利用激光进行实时体内显微成像，实现“光学组织学活检”。探针型CLE多用于检测胆管病变，而细针型CLE多用于诊断胰腺囊性肿瘤、胰腺肿块及淋巴结病变[27]。Anand等[28]认为，当胰腺囊性病变亚型诊断不明时，联合细针型CLE可有效提高诊断的准确性和特异性，但由于灵敏度较低，不同内镜医师的观察结果不一致，且病变存在异质性，细针型CLE在胰腺囊性病变中的应用还有待进一步研究。Giovannini等[29]的研究首次验证了细针型CLE在胰腺实性肿块中的作用，基于EUS-FNAB阴性预测值偏低，当EUS-FNAB结果不明时，细针型CLE有助于排除胰腺恶性肿瘤的诊断，但这一发现未来仍需进一步验证。

2 EUS在胰腺疾病治疗中的应用

2.1EUS引导下引流 胰周积液是胰腺炎或胰腺外伤后常见的局部并发症，亚特兰大分型将胰周积液分为急性胰周液体积聚、急性坏死物积聚、胰腺假性囊肿及坏死性包裹[30]，胰腺假性囊肿囊壁清晰，坏死成分少，常在急性胰腺炎或胰腺外伤4周后出现，少部分继发于慢性胰腺炎[31]。胰腺假性囊肿最常见的减压指征是患者出现腹痛、感染、胆管梗阻症状，以及囊肿(直径>6 cm)持续增长或超过6周未愈。胰腺脓肿与坏死性包裹通常也需引流干预。引流一般在胰周积液形成4～6周，囊壁成熟坏死物充分液化后进行[32]。

1992年Grimm等[5]首次提出了胰腺假性囊肿的EUS引导下引流治疗。研究显示,EUS引导下引流术治疗胰腺假性囊肿的疗效与经皮囊肿造瘘术一致[33]。Xie等[34]的研究证实,胰腺引导下引流治疗复发性胰周积液较经皮引流更安全有效，具有治疗成功率高、复发率低等优势。EUS引导下胰腺内引流常用的支架包括塑料支架、金属支架以及自膨式金属支架，金属支架又包括半覆膜和全覆膜两种。Bang等[35]的研究显示，金属支架与塑料支架治疗的成功率、不良事件发生率和复发率比较差异无统计学意义。Yao等[36]回顾性分析125例EUS引导的胰腺假性囊肿透壁引流患者的临床资料，其中49例应用传统管状金属支架，76例应用双喇叭口自膨式金属支架，结果显示两种金属支架引流效果一致，与传统管状金属支架相比，双喇叭口自膨式金属支架的并发症相对较少，不需额外置入塑料支架。EUS引导下可有效引流胰周积液，促进患者病情恢复，减轻患者的疾病负担。

2.2EUS-FNI EUS-FNI是在EUS引导下通过细针注射直接将抗肿瘤药递送至肿瘤组织中，以治疗局部晚期胰腺癌。Chang等[6]进行了第1个利用EUS-FNI将抗肿瘤制剂直接注射到局部癌症的临床试验，EUS-FNI将同种异体混合淋巴细胞培养物递送至不可切除的胰腺腺癌中，该研究共有8例患者，其中3例有部分或轻微反应，8例患者的中位生存期为13.2个月，无操作相关并发症发生。在Hecht等[37]进行的Ⅰ/Ⅱ期试验中，21例胰腺癌患者接受了为期8周的ONYX-015注射联合吉西他滨治疗，其中2例部分缓解，2例反应较轻，6例病情稳定，11例因疾病进展或治疗毒性退出研究。随后又进行了另一项Ⅰ/Ⅱ期研究，通过注射TNFerade生物制剂联合5-氟尿嘧啶和放疗治疗局部晚期胰腺癌，50例患者接受了EUS-FNI，其中1例完全缓解，3例部分缓解，12例病情稳定[38]。

EUS引导下乙醇消融是近年来胰腺囊性肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤可选的新型治疗方式，已有研究报道了其治疗胰腺囊性肿瘤及胰腺神经内分泌瘤的安全性与可行性[39-40]。EUS-FNI定位精准，不良反应较少，能够提高胰腺肿物的临床治疗效果。

2.3EUS-RFA EUS-RFA是一种新型的肿瘤治疗方法，通过高频电流释放热量导致周围组织发生凝固性坏死，被广泛应用于肝脏、肺脏、肾脏肿瘤的治疗。由于急性胰腺炎、邻近脏器热损伤等不良事件以及技术的限制，EUS-RFA在胰腺肿瘤治疗中的应用尚未普及。

EUS-RFA可实时观察胰腺肿瘤，避免损伤正常胰腺组织，减少了不良事件的发生[15]。有文献报道，EUS-RFA应用于猪胰腺模型是安全有效的[41]。Barthet等[42]在多中心前瞻性研究中应用EUS-RFA治疗30例神经内分泌肿瘤(肿瘤直径<2 cm)和胰腺囊性肿瘤，术后随访1年发现，2例发生胰腺炎，1例发生小肠穿孔，并发症发生率为10%。该研究认为EUS-RFA治疗神经内分泌肿瘤及胰腺囊性肿瘤是安全的，可通过改进技术操作降低并发症发生率。另一项前瞻性研究对10例良性胰腺实体瘤实施了EUS-RFA，随访期间有7例达到放射学完全缓解，有2例发生不良事件[43]。该研究认为EUS-RFA是部分良性实体胰腺肿瘤安全有效的治疗选择，但必须仔细监测不良事件发生。EUS-RFA为胰腺肿瘤的治疗提供了新的手段，但由于不良反应较多，目前尚未在临床广泛推广。

2.4EUS引导下放射性粒子种植 间质近距离放疗是局部控制胰腺恶性肿瘤的有效方法，将放射性粒子种植于靶组织及周围，使靶组织暴露于γ射线中，导致局部组织损伤和肿瘤消融。Sun等[8]率先开展EUS引导下放射性粒子种植研究，在EUS引导下将改良的放射性粒子植入猪胰腺模型，所有粒子均成功植入，未发生迁移，14 d后观察到局部胰腺组织出现坏死和纤维化，但无明显并发症发生，证实EUS引导下放射性粒子种植是简单、安全、创伤小的间质近距离放疗方法。随后又进行了另一项研究，15例不可切除的Ⅲ/Ⅳ期胰腺癌患者接受了放射性粒子种植，平均每例植入22颗放射性粒子，结果27%的患者获得部分缓解、20%反应较轻、33%病情稳定，30%的患者临床获益，3例发生局部并发症(胰腺炎和假性囊肿形成)，3例出现轻微细胞毒性反应[44]。有研究指出，EUS引导可通过实时扇形超声帮助确定肿瘤横截面，明确周围血管系统与肿瘤的关系，通过彩色多普勒技术确定穿刺路径，防止损伤胰管及血管，提高放射性粒子种植的安全性和可行性[45]。

2.5EUS-CPN 疼痛是胰腺癌患者最常见的并发症，腹腔神经丛阻滞是治疗胰腺癌患者疼痛的一线辅助方法。Wiersema和Wiersema[46]在1996年提出EUS-CPN可治疗胰腺癌疼痛。一项纳入119例患者的荟萃分析显示，EUS-CPN缓解胰腺癌患者腹痛的有效率为72.54%[47]。EUS-CPN还可提高胰腺癌患者的生存率，Fujii-Lau等[48]的病例对照研究显示，与未采用EUS治疗的患者相比，采用EUS-CPN治疗的患者生存期更长。EUS-CPN并不能完全消除疼痛，只能在一定程度上缓解疼痛。同时EUS-CPN也存在一些不良事件，最常见的不良事件是腹泻、腹痛和低血压，其他严重的不良事件包括出血、脓肿形成、腹部缺血甚至永久性麻痹以及死亡。

2.6EUS引导下光动力治疗(EUS-guided photo-dynamic therapy,EUS-PDT) 光动力疗法是治疗晚期恶性肿瘤的一种姑息方法，在胰腺肿瘤中的应用尚在实验阶段。Bown等[49]曾在CT引导下经皮放置光纤维，对16例晚期胰腺癌患者进行光动力治疗，结果16例患者均有肿瘤坏死的影像学表现，光动力治疗后1年存活率为44%，无光动力治疗相关死亡发生。EUS-PDT是应用光敏剂后利用EUS将光输送至靶组织使肿瘤消融。在一项单中心前瞻性Ⅰ期研究中对12例进展期局灶性胰腺癌患者行EUS-PDT联合紫杉醇与吉西他滨治疗，结果在50%的患者中观察到肿瘤坏死，2例手术切除患者的病理显示 1例完全缓解、1例残留病灶，无EUS-PDT相关不良事件发生[50]。该研究一定程度上证实了EUS-PDT对于进展期局灶性胰腺癌是安全有效的，但仍有待Ⅱ期研究的进一步证明。

3 结 语

EUS及其衍生的介入技术已日趋成熟，不仅在胃肠道疾病诊治中应用广泛，在胰腺疾病的诊治中也发挥着重要作用。相比传统的影像学方法，EUS-FNB大大提高了胰腺肿瘤诊断的准确率，使得胰腺肿瘤的早期检测与鉴别成为可能。随着EUS技术理论和实践的发展，EUS引导下射频消融、放射性粒子植入、腹腔神经丛阻滞等许多新兴技术也为胰腺癌患者的新辅助治疗和姑息治疗提供了新思路。尽管EUS技术存在对内镜医师操作水平要求高、部分应用还处于试验阶段等问题，推广应用仍有一定的局限性，但随着EUS设备与技术的不断发展，其在胰腺疾病中的应用将更加深入、更加普及。