刘 佳 李玉荣

沈阳市第四人民医院老年医学中心，辽宁沈阳 110000

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一组以过量活化的朗格汉斯细胞在器官内增殖浸润为病理特征的、罕见的、可累及全身多系统的疾病。临床上根据器官受累情况，将LCH分为单系统LCH（single system LCH，SS-LCH）和多系统LCH（multisystem LCH，MS-LCH）。SS-LCH 是指1个脏器/系统受累，MS-LCH 是指2个或以上脏器/系统受累。肺脏可以作为全身多个病变器官之一，也可以表现为单独受累，前者多见于小儿，后者多见于青壮年男性，且与吸烟密切相关。目前肺部受累无论是作为系统性病变的一部分，还是单独脏器受累，都被统称为肺LCH[1]。而单独肺部受累的LCH 非常罕见，国内外多为个案报道。因其少见，故很少被关注，易造成误诊、漏诊。本研究通过检索相关文献，对国内2000年1月～2020年4月报道的、临床资料较为完整的17例经肺组织病理学确诊的单独肺受累LCH 进行文献复习，以期提高临床医师对单独肺部受累LCH的认识，达到早期诊断、早期干预、改善预后的目的，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）文献较详实提供患者临床资料。包括性别、年龄、是否吸烟、主要症状、CT 或高分辨率计算机体层X 线摄影术（HRCT）表现、确诊方式、病理及免疫组化结果、治疗及预后等情况。（2）符合肺LCH 的诊断[2]。符合以下≥1 项可诊断为肺LCH：①肺HRCT 的特征性表现为，两肺多发壁厚薄不等的不规则囊腔影和大小不等的结节影，以两中上肺为主，两侧肋膈角区受累少见；②肺组织病理学符合LCH 的诊断或支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞学分类中CD1a 阳性的朗格汉斯细胞超过5%。（3）仅发生于肺部的LCH。

1.2 排除标准

①资料不全、未成年患者，不符合诊断标准患者，除肺脏外其他器官受累患者；②文献为会议性文章；③重复报道的病例。

1.3 检索策略

通过万方、维普中文数据库和中国生物医学文献数据库，以“肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症”“肺朗格罕组织细胞增生症”“肺朗格罕斯细胞组织细胞增生症”“肺组织细胞增生症X”“肺嗜酸性肉芽肿”为检索词，检索2000年1月～2020年4月国内发表的有关肺LCH 的中文文献。

1.4 方法

对每例患者的信息以表格方式进行统计，包括年龄、性别、是否吸烟、临床症状、影像学表现、病理结果（包括免疫组化结果）、诊断方式、误诊情况、治疗及预后等，并进行分析。选取的患者均进行病理描述。

2 结果

2.1 文献筛选过程及结果

本研究最终选取14篇文献[3-16]，共17例单独肺受累LCH患者，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 一般资料

17例患者中，男15例（88.24%），女2例（11.76%），年龄23～61岁，中位年龄46岁。

2.3 单独肺受累LCH患者的吸烟、自发性气胸情况、主要症状、肺影像学表现及确诊方式

17例单独肺受累LCH患者中，吸烟患者15例，占比88.24%（表1）。

主要症状：17例单独肺受累LCH患者的最常见临床症状为咳嗽（12例，70.59%），其次为胸闷（4例，23.53%），消瘦（2例，11.76%），另外活动后呼吸困难、喘憋、气促、反复自发性气胸、右侧后背部隐痛、体检发现患者各1例。5例（29.41%）患者曾经出现或就诊时合并气胸（表1）。

肺影像学表现：所有患者均进行了胸部CT 或HRCT 检查，6例（35.29%）患者描述为囊腔与结节影并存，以中上肺为主，多数薄壁、极少数厚壁，结节形态规整，部分结节内有空洞影，仅表现为囊腔的为4例（23.53%），仅为结节病灶的病例为4例（23.53%）。肺影像学表现为间质性肺炎、多发炎性病变、双肺弥漫性病变的患者各1例（表1）。

确诊方式：17例单独肺受累LCH患者均经过病理确诊，肺活检（包括开胸肺活检、CT 引导下肺活检、经皮肺穿刺肺活检）6例，占35.29%，纤维支气管镜确诊3例（17.65%），最多的确诊方式为胸腔镜8例（47.06%），其中支气管镜活检未确诊后行胸腔镜活检确诊2例（表1）。

第四，帮助宗教界进行自办自传宗教。吴耀宗先生在1956年的一个讲话中指出：“教会最基本的使命是传扬福音，引人归主，这就是中国教会自传的工作。”可以说，帮助宗教界实现自治、自养，最终目的都是为了实现教会的自传。1953年，中共河南省委宗教处召开了基督教教会上层分子及教徒代表座谈会，表明人民政府尊重宗教信仰的态度。1955年，中共河南省委在年度的宗教工作计划中再次指出：对正当的宗教活动如教堂内公开传教、做礼拜、过节日、举行宗教仪式，采取依法保护的办法。同时，协助教会作一些重要的宗教活动。

2.4 单独肺受累LCH患者的病理学表现

2.4.1 组织镜下表现 17例单独肺受累LCH患者中，9例[3-4，7-8，12-14，16]描述为大量朗格汉斯组织细胞呈片状或结节状增生，伴嗜酸性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞和少量中性粒细胞浸润。8例[4-6，9-11，15]描述为朗格汉斯组织细胞伴慢性炎细胞浸润，上皮细胞增生，肺泡内大量巨细细胞浸润，并可见肺间质纤维化形成。

表1 单独肺受累LCH患者的吸烟、自发性气胸情况、主要症状、肺影像学表现及确诊方式

2.4.2 免疫组化结果 17例单独肺受累LCH患者中，占比最高的阳性结果为CD1a 及S-100，均各15例[3-6，8-15]（88.24%），其他包括CD68 9例[3，5-6，8-10，13-14]（52.94%）、LC 3例[4，11，14]（17.65%）、Ki-67 3例[3，9，14]（17.65%）、Langerin 2例[3，14]（11.76%）。

2.5 单独肺受累LCH患者的误诊、发病到确诊时间、治疗及预后情况

误诊情况：17例单独肺受累LCH患者中，6例首诊确诊，2例文献未提及相关数据，9例为首诊误诊，误诊率为52.94%。误诊患者中，最多的为肺炎3例 （33.33%），其次为慢性阻塞性肺疾病1例（11.11%）、特发性气胸1例（11.11%）、支气管扩张1例（11.11%）、肺癌肺内转移1例（11.11%）、炎性假瘤1例（11.11%）、亚急性粟粒性肺结核1例（11.11%）（表2）。

17例单独肺受累LCH患者从发病到确诊，最短仅8 h，最长发病到确诊时间为9个月（表2）。

14篇文献17例单独肺受累LCH患者中，有14例患者记录了治疗及随访情况。结果显示，14例患者均戒烟，其中戒烟后观察8例。戒烟同时给予激素治疗的患者有3例，随诊1个月～3年；同时给予祛痰药物和罗红霉素治疗的患者有1例，随诊观察1年复查肺CT 病灶消失；同时给予百令胶囊及罗红霉素治疗的患者有1例，随诊观察半年无进展；戒烟观察进展后化疗的患者有1例，之后给予化疗，最终因感染死亡；无进展病例或缓解病例11例（表2）。

3 讨论

LCH通常被认为是一种儿科疾病，成年人少见，每年每百万人有1～2例发病[17]。LCH 是多器官受累的一组疾病，肺脏作为LCH 受累器官之一，发病率低，约占肺间质病的5%[3]，2015年，许霞等[18]汇总160例成人LCH患者，肺受累病例仅4例，单独肺受累病例更为罕见，目前国内缺少大规模病例研究。本研究结果显示，单独肺受累LCH患者多见于20～40岁，男女比例7.5∶1，88.24%患者有吸烟史，吸烟10～20年，15～30 支/d。

PLCH有着复杂的病理过程，其发病机制尚不清楚，结合文献总结以下几个方面：①朗格汉斯细胞是一类特殊的树突状细胞，生理状态下定居在皮肤和气管上皮下，起免疫监视功能。烟草烟雾能够改变肺内树突状细胞的流动，或增强朗格汉斯细胞和树突祖细胞的募集。从而导致以气道为中心的炎症和组织重塑。②蛙皮素是神经内分泌细胞产生的一种神经肽，对巨噬细胞有显著的趋化作用，吸烟患者肺内蛙皮素增加，导致粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达也显著增强，促进组织细胞的趋化[19]。③近年来研究表明，LCH 可能是一种克隆性增殖疾病，肺LCH 肺组织中存在原癌基因BRAF（V600E）突变，认为其属于具有强烈炎症成分的树突状细胞肿瘤[20]。

表2 单独肺受累LCH患者的误诊、发病到确诊时间、治疗及预后情况

本研究结果显示，单独肺受累LCH患者的最常见临床表现为咳嗽（12例，70.59%），其次为胸闷（4例，23.53%）。29.41%的患者曾经出现或就诊时合并气胸。因终末期与其他慢性肺部疾病相似可出现肺动脉高压及肺心病，总体来说临床表现缺乏特异性。

本研究结果还显示，单独肺受累LCH患者的胸部CT 典型的表现为囊腔与结节影并存，以中上肺为主，这与吸烟后抗原在肺组织内的分布相一致。以往研究发现[4]，单独肺受累LCH患者的影像学表现与病理形态密切相关。早期病变表现为小结节，结节大小为1～5 mm，以小叶中央型为主，部分可见大结节伴有空洞形成，对应的组织病理改变主要为星状间质结节，由不同数量的朗格汉斯细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、成纤维细胞等在细支气管周围浸润，病变可逆。随着病情进展，晚期表现为囊状影改变，对应病理表现为扩张的细支气管。一般而言，囊腔呈圆形，囊壁厚度均匀，直径＜10 mm，相邻囊腔之间可以融合形成具有两叶、三叶改变奇特的囊状影，偶有纵膈淋巴结肿大、肺内孤立结节影、实变及胸腔积液，病情终末期出现纤维条索影及蜂窝样改变[4]，属不可逆。

单独肺部受累的LCH的肺功能表现取决于疾病的程度。20%的患者首次诊断时肺功能在正常范围，大约70%的患者出现弥散功能障碍[22]。一般来说，在早期疾病中，单独肺部受累的LCH 的限制性表现更为常见，而在晚期疾病中以梗阻性表现为主。对于肺总量（TLC）大致正常而残气量/肺总量比值（RV/TLC）增加，或表现为阻塞性通气功能障碍的弥漫性肺间质病变的鉴别诊断时，需要考虑到单独肺部受累LCH的可能。

单独肺受累LCH患者的确诊依靠病理，本研究结果显示，单独肺受累LCH最主要的确诊方式为经胸腔镜，有8例，占全部病例的47.06%，其中支气管镜检查未确诊后行胸腔镜活检确诊2例，原因可能是由于纤支镜获取病理组织太小或位置偏差，如若支气管镜技术成熟且事先在CT 上确定好活检部位可提高确诊率[11]。

随着病情发展，单独肺受累LCH的病理可表现为3种形态：富于细胞期、增生期和纤维化期。3种形态可出现在同一患者体内，新老病变并存。但多数标本中以一种病变占优势。本研究结果显示，17例患者中，9例描述为大量朗格汉斯组织细胞呈片状或结节状增生，伴嗜酸性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞和少量中性粒细胞浸润。8例描述为朗格汉斯组织细胞伴慢性炎细胞浸润，上皮细胞增生，肺泡内大量巨细细胞浸润，并可见肺间质纤维化形成。这说明前两种病理形态更为多见。单独肺受累LCH 的确诊依赖于病理组织检查中发现朗格汉斯细胞，朗格罕细胞是树突状细胞的一种亚型，在皮肤和粘膜中起抗原提呈细胞的作用。这些细胞表达CDla、S-100 蛋白、Langefin（CD207），并含有Birbeck颗粒。研究发现[23]，S-100 多染色于细胞核及细胞质，而CDla 多染色于细胞膜，Langefin 呈细胞膜、细胞质颗粒和高尔基体染色。Langefin 和CD1a 可作为特定的诊断标记，将肺LCH 和其他间质性或感染性肺部疾病区别开来。而S-100 的特异性不高，可见于其他间质性肺病、结节病、真菌及结核分枝杆菌感染。S-100 也可表达于其他类型的细胞中，如神经细胞、肌上皮细胞、滤泡上皮细胞[23]。本研究结果显示，单独肺受累LCH患者的免疫组化结果中，最常见的阳性结果是S-100 及CD1a，均为15例（88.24%），这一结果也与王涛等[24]在122例LCH患者临床分析的免疫组化研究结果相符。

单独肺受累LCH发病早期的诊断较为困难，常发生误诊。本研究结果显示，单独肺受累LCH 的误诊率达52.94%，分析误诊原因并提出相关建议如下：①临床及影像科医生对单独肺受累LCH 这一疾病的认识不足，是造成误诊的主要原因。本研究结果显示，单独肺受累LCH 从发病至确诊最长时间达9个月，且误诊率较高。②影像学特征性改变未能结合临床全面分析，错过了肺活检确诊的时机。凡男性、吸烟、影像学表现为双肺弥漫囊性改变伴结节影，均需警惕单独肺受累LCH 的可能。③经纤维支气管镜确诊时，建议同时行灌洗检查提高确诊率，确诊困难时应采取开胸肺活检或胸腔镜肺活检。

单独肺受累LCH的治疗及预后方面，因病例罕见，随诊时间有限，暂时没有用于病情评估的生物标志物，也无统一标准对患者的病情进行评估，以往文献多采用的是症状与肺CT评估相结合的方式。目前单独肺受累LCH 的治疗仍无理想的方法，其治疗主要借鉴个别病例的治疗经验，或借鉴儿童、成人多系统受累病例的治疗经验，包括以下几种：①戒烟。对于单独肺受累LCH患者，戒烟是目前公认有效的治疗方法，戒烟可以稳定病情，减缓病变进展，甚至有报道发现戒烟可使患者主观症状和CT 表现完全消失[16]。本研究结果显示，8例患者戒烟后观察随访1个月～3年，7例无进展或缓解，1例戒烟观察进展后化疗。②糖皮质激素。如果患者病情严重或者肺功能下降快，要考虑使用免疫抑制药物。临床常用糖皮质激素。尽管无证据显示糖皮质激素对单独肺受累LCH 的效果，但仍有医生在进展期给予糖皮质激素治疗[25]。本研究结果显示，戒烟同时给予激素治疗的单独肺受累LCH患者有3例，复查肺CT，3例均有缓解。初始剂量为甲泼尼龙0.5～1 mg/（kg·d），之后逐渐减量，连续服用6～12个月[26]，时间不宜过短，李曦等[27]报道随访1例应用激素治疗的单独肺受累LCH患者，应用激素3个月后停药，病情复发，再次给予同等起始剂量强醋酸泼尼松片治疗无效，提示LCH 复发时，治疗难度增加，建议获得疗效后，应以此剂量维持至少6个月，以巩固疗效。③化疗。化疗药物如2-氯脱氧腺苷（2-CDA）、环磷酰胺（CTX）、甲氨喋呤（MTX），比较统一的观点是用于进展期多系统受累患者，但目前尚无统一治疗方案[12]。克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）是一种嘌呤核苷类似物，能够诱导树突状细胞凋亡，已被用于多系统LCH，而Grobost 等[28-29]研究显示，单独肺受累LCH 仅表现为结节病变和囊性病变，也可从中获益。但要警惕化疗所带来的骨髓抑制等不良反应。④靶向治疗。50%～60%的LCH患者存在原癌基因BRAF（V600E）的激活型突变[30]。Haroche 等[31]用BRAF 抑制剂威罗菲尼治疗3例患有BRAF（V600E）基因突变的成年LCH患者，取得了良好疗效。研究证实，BRAF 抑制剂在多系统且高危脏器受累的LCH患者中获益较多[32]，而对于单独肺受累的LCH 的疗效还缺乏研究数据，但BRAF基因突变抑制剂仍为单独肺受累的LCH 治疗提供了新的方向。⑤肺移植。肺移植后原发疾病复发的可能性为20%，移植前肺外累及和移植后恢复吸烟是复发的危险因素[33]。周婧等[34]报道1例肺移植后复发的单独肺受累LCH患者，也与烟草暴露有关。虽然有复发可能，但对于终末期患者，肺移植仍是唯一有效的治疗手段。Wajda 等[35]研究结果显示，在1987年10月～2017年6月，美国共有87例接受肺移植的PLAM 患者，占这一时期肺移植总数的0.25%，患者的中位年龄为49岁，性别比例无差异；71例（82%）接受双侧序贯性手术治疗；85%的患者存在肺部高压，平均肺动脉压为（38.5±14.1）mmHg；移植前平均1 秒用力呼气量（FEV1）预测值为（41±21）%，平均6 min 步行距离为（221±111）m；移植后中位生存期与其他肺部疾病患者相当；术后1、3、5、10年的生存率分别为85%、65%、49%和22%[36]。故经内科药物治疗后病情无好转甚至恶化的终末期PLAM 患者，应尽早交移植中心评估。

需要指出的是，约15%的单独肺受累LCH患者首发表现为气胸，并且似乎年轻患者更容易发生气胸，保守治疗复发率为58%。与之对比，胸膜成形术后复发率为0%，并且它并不影响肺移植[37]。肺动脉高压是单独肺受累LCH 的常见并易被忽视的并发症。目前已经认识到单独肺受累LCH 肺动脉高压的发生率和严重性都比自发性肺纤维化严重[38]。肺动脉压是影响预后的关键因素，因此所有单独肺受累LCH患者均应筛查肺动脉压，特别是对于那些呼吸困难程度与肺功能指标不成比例的患者。

综上所述，单独肺受累的LCH 少见，临床表现缺乏特异性，但其具有特征性的病理改变、影像学表现，临床医师应提高对单独肺受累LCH 的认识，治疗前建议筛查其他脏器受累情况。治疗上，目前缺少统一标准，对于有吸烟史患者，戒烟可以部分甚至完全缓解病情。对于病情严重或者肺功能下降快的患者，可给予激素治疗。一般认为，化疗用于进展迅速且为多系统受累的患者。靶向治疗BRAF（V600E）基因突变患者有良好收益，为单独肺受累的LCH 治疗提供了新的方向。内科药物治疗后病情无好转甚至恶化的终末期患者，建议肺移植治疗。