汪 洋

（苏州市吴江区精神康复医院，江苏 苏州 215000）

抑郁症患者在服用2 种及更多抗抑郁药后，仍不能取得理想疗效，可诊断为难治性抑郁症（Treatment-resistant depression，TRD）。度洛西汀可改善认知障碍[1]，但其对TRD 疗效不佳。米氮平可缓解短时记忆力或执行功能损伤，但二者联合用药目前研究较少。对此，本研究针对TRD 应用米氮平联合度洛西汀治疗，探讨其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：将2018 年1 月至2020 年1 月我院收治92 例TRD 患者列为研究对象，应用随机数字表法分为试验组和对照组，各46 例。试验组男21 例，女25 例；年龄18~55 岁，平均年龄（37.42±9.14）岁；病程2 ~16 年，平均病程（9.57±2.64）年；住院次数≥1 次12 例；反复发作15 例；躯体共病8例；阳性家族史17 例；急性或亚急性发病9 例。对照组男26 例，女20 例；年龄19~57 岁，平均年龄（39.63±9.38）岁；病程1~17 年，平均病程（9.72±2.36）年；住院次数≥1 次11 例；反复发作14 例；躯体共病9 例；阳性家族史16 例；急性或亚急性发病12 例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：符合TRD 相关诊断标准[2]；教育水平>12 年；均知情且同意本研究。排除标准：伴有其他精神障碍；存在相关药物过敏史；入组前2 个月内有相关药物服用史。

1.2 方法：2 组均以基础药艾司西酞普兰治疗，具体方法为：餐后口服草酸艾司西酞普兰片，2 片/次，1 次/天。对照组采用度洛西汀治疗，具体方法为：餐后口服盐酸度洛西汀肠溶片，1 片/次，2 次/d，1 周后调整为3 次/d，服药12 周。试验组在对照组基础上应用联合米氮平治疗，具体方法为：睡前口服米氮平片，1 片/次，2 次/d，服药4 周后停药，改用度洛西汀治疗，用药方式同对照组，持续服药8 周。

1.3 评估标准：抑郁程度：参照HAMD 进行评分[3]：采用0~4 分的5 级评分法，包含17 个问题，总分可分为正常（0~6 分），轻度和中度（7~23 分），严重抑郁（≥24 分），即分数越高，抑郁程度越大；认知功能：参照MoCA 进行评分[4]：采用0~5 分的6 级评分法，包含言语测试与非言语测试各3 项，总分0～30分，26 分及以上为正常，分数越低认知功能越差。

1.4 指标检测方法：外周血生化指标：于治疗前及治疗12 周后，采集外周血，置入离心机4000r/min离心15min，提取上层血清，采用西门子自动生化分析仪检测BDNF、TSH、GABA 含量。

1.5 观察指标：分析治疗12 周后，2 组药物不良反应发生情况差异。比较治疗前及治疗12 周后，2 组抑郁程度（HAMD）、认知功能（MoCA）以及外周血BDNF、TSH、GABA 水平变化。

1.6 数据分析：数据采用SPSS19.0 软件分析，计量资料采用t 检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抑郁程度与认知功能比较：治疗12 周后，2 组HAMD 评分均较治疗前显著降低，且试验组显著低于同一时间对照组（P<0.05）；2 组MoCA 评分均较治疗显著提升，且试验组显著高于同一时间对照组（P<0.05），详见表1。

表1 2 组治疗前后HAMD、MoCA 评分比较 （±s）

表1 2 组治疗前后HAMD、MoCA 评分比较 （±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05

组别 n 头痛 恶心/呕吐 腹泻 总不良反应率试验组 46 1（2.17） 3（6.52） 2（4.34） 7（15.对照组 46 1（2.17） 2（4.34） 1（2.17） 5（10.χ2 值 0.000 0.211 0.345 0.0921）87）6 P 值 1.000 0.646 0.557 0.757

2.2 外周血生化指标水平比较：治疗12 周后，2 组BDNF、GABA 水平均较治疗前显著升高，且试验组明显高于同一时间对照组（P<0.05）；2 组TSH 水平均较治疗前明显下降，且试验组显著高于同一时间对照组（P<0.05），详见表2。

表2 2 组治疗前后外周血生化指标水平比较 （±s）

表2 2 组治疗前后外周血生化指标水平比较 （±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05

组别 n 46 46试验组对照组t 值P 值BDNF（ng/mL） TSH（mU/L） GABA（μmol/L）治疗前 治疗12 周后 治疗前 治疗12 周后 治疗前 治疗12 周后23.98±6.37 31.49±6.43* 3.07±0.56 2.55±0.46*24.26±6.21 28.67±5.76* 2.86±0.75 2.79±0.53*0.213 2.216 1.522 2.319 0.831 0.029 0.132 0.023 5.24±0.37 5.13±1.24 0.577 0.566 5.89±0.75*5.53±0.72*2.348 0.021

2.3 2 组药物不良反应率比较：治疗12 周后，发生药物不良反应的2 组患者，症状均较轻微，且总不良反应发生率无统计学差异（P>0.05），详见表3。

表3 2 组药物不良反应率比较 [n（%）]

3 讨论

米氮平是首类去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的拮抗剂类抗抑郁用药，通过提高肾上腺素能神经传导，发挥缓解抑郁症的功效，但其对于TRD 的疗效仍有待提升。度洛西汀属于6-羟色胺（6-HT）与NE 再摄取抑制剂，有助于减轻患者脑神经损伤，提高患者认知能力[5]。本研究中，试验组联合用药治疗后，HAMD 评分显著降低，同时MoCA评分显著上升，且其变化幅度明显大于对照组。表明米氮平联合度洛西汀可明显改善TRD 临床症状。推测原因，米氮平与度洛西汀联用产生协同效果，促使药物发挥更显著作用。且本研究还发现2组药物不良反应发生率无统计学差异，证实米氮平联合度洛西汀治疗TRD 相较于度洛西汀治疗并未显著增加其药物不良反应发生率，联合方案安全性良好。

BDNF、GABA、TSH 的异常与抑郁症强相关，可直接造成患者焦虑、抑郁、精神分裂症等[6]。BDNF是影响神经可塑性因子之一，BDNF 表达下调导致细胞异常凋亡，血清中BDNF 的表达与HAMD 评分呈明显负相关关系；而GABA 作为一种非蛋白质氨基酸，是中枢神经系统中抑制性神经递质之一，抗抑郁药可通过激活GABAA 受体或抑制GABAB受体，发挥缓解精神性疾病的作用；此外，TSH 是由腺垂体释放的促甲状腺生长类激素，甲状腺激素水平是评判TRD 症状的重要指标之一，TSH 水平与HAMD 评分呈正相关关系。本研究中，试验组应用度洛西汀联合米氮平治疗TRD，其外周血各项生化指标均得到显著改善，且改善程度明显优于对照组，说明联合用药可通过介导神经传导相关信号通路，调节神经因子表达，缓解TRD 症状，对其预后康复有积极意义。

综上所述，米氮平联合度洛西汀治疗TRD 效果突出，且毒副作用较小，可进行临床推广应用。