周春柳

广西柳州钢铁集团公司职工医院肾内科 545002

维持性血液透析患者随着透析时间的延长，其并发症逐渐增多，其中最严重的并发症之一就是继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)，它主要影响骨和关节系统，并且对心血管系统、中枢神经系统、血液系统等造成不可逆损害，增加患者病死率。因此，积极地临床干预治疗，不但可以改善继发性甲状旁腺功能亢进导致的各种影响生活质量的症状，而且可以降低死亡率。多数继发性甲状旁腺功能亢进患者对药物治疗有效，症状能缓解，部分(5% ～10%)可能因症状明显或代谢并发症而需手术治疗。本文在此对SHPT 发病机制及治疗进展进行综述如下。

SHPT 的发病机制

磷潴留:慢性肾功能衰竭尿毒症期需维持性血液透析治疗时，高磷血症已非常常见，发生率＞70%。高磷血症抑制活性维生素D(1，25(OH)2D3)的合成，减少肠道钙的吸收和骨钙转运，使血钙降低，为了维持正常钙磷水平，甲状旁腺分泌更多的甲状旁腺激素(PTH)以维持血钙，结果导致甲状旁腺过度增生。同时磷以磷酸钙的形式从肠道排出，为维持正常钙磷水平，甲状旁腺分泌更多PTH 作为代偿。磷还直接作用于甲状旁腺，促进甲状腺细胞增生，刺激PTH 合成。成人的血磷水平高于1．45mmol/L 可诊断高磷血症［1］。高磷血症是慢性肾脏病患者心血管疾病的独立危险因素［2］。血磷每升高1mg/dl，死亡率升高18%［3］。

低钙血症:血钙水平降低直接刺激甲状旁腺细胞释放甲状旁腺激素(PTH)，在PTH 作用下，促使骨钙释放并促进肾小管重吸收钙。慢性肾功能衰竭早期，钙磷代谢已发生紊乱，随着肾功能进一步减退，高磷血症和低钙血症加重，刺激甲状旁腺分泌大量的PTH，引起继发性甲状旁腺功能亢进。

1，25(OH)2D3合成减少:慢性肾功能衰竭时肾实质减少磷排泄减少以及远端肾小管线粒体1α-羟化酶合成减少，导致了继发性甲状旁腺功能亢进。而磷潴留可抑制1α-羟化酶的活性，导致1，25(OH)2D3的产生减少。

钙敏感受体和维生素D 受体表达下降:一些研究显示慢性肾功能衰竭时，增生的甲状旁腺中钙敏感受体表达减少［4］。对手术切除的结节样增生的甲状旁腺组织染色显示，维生素D 受体和钙敏感受体明显减少［5］。

骨骼对甲状旁腺激素抵抗:慢性肾功能衰竭存在骨骼对PTH 的抵抗，即PTH 动员骨钙进入血液、升高血钙的作用减弱，这一机制也可能促进甲状旁腺功能亢进的发生和发展。

其他:成纤维细胞生长因子23(FGF-23)参与了SHPT 的发病机制。高FGF-23 水平与继发性甲状旁腺功能亢进发生相关。

SHPT 的治疗

SHPT 治疗的目标是抑制甲状旁腺激素的合成、分泌，抑制甲状旁腺腺体的增生。慢性肾脏病骨代谢和骨病的临床实践指南建议透析患者的治疗目标为血钙维持在正常范围或正常低限:2．10 ～2．37mmol/L;血磷1．1 ～1．78mmol/L，钙磷乘积＜4．52mmol2/l2，血PTH:150 ～300pg/ml。

纠正高磷血症:限制磷的饮食摄入，每日磷摄入控制在600 ～1000mg，在此基础上仍有高磷血症，应使用磷结合剂，常见的磷结合剂有:①含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙。碳酸钙长期使用可导致高钙血症，甚至软组织、血管等钙化。醋酸钙溶解度高，因其含钙剂量小，引起高钙血症机会较少。②不含钙和铝的磷结合剂，如斯维拉姆(Sevelamr HCL)、碳酸镧(lanthanumcarbonate)等。Sevelamr 通过离子交换吸附磷，其高钙血症发生率低(5% ～16%)，它除了能吸附磷，更有益于心血管并发症的防治。Lanthanumcarbonate 组织吸收少，毒性小，临床试验证实降低血磷效果明显［6］。③含铝的磷结合剂，如氢氧化铝、硫糖铝，由于可引起铝相关性骨病及脑病，已很少应用。④含铁磷结合剂，如右旋糖苷铁，葡萄聚糖铁等，既可补铁，又可降磷。

调整血钙在正常范围:如果临床出现低钙血症，并且有低钙症状或血清PTH 高于目标值，可给予钙盐或维生素D 制剂。如果血钙高于正常，应调整治疗如减少或停用含钙的磷结合剂或维生素D 制剂，应用低钙透析液等。国外有研究表明，1．25mmol/L 的钙浓度透析液更符合生理水平，不仅对磷的清除无影响，而且控制了高钙血症的发生，使得含钙的磷结合剂的剂量有进一步调整的余地，从而减少因钙磷乘积过高而停止治疗或诱发软组织钙化的危险［7］。

应用活性维生素D 及维生素D 类似物:活性维生素D 是治疗SHPT肾性骨病的重要药物，可直接作用于甲状旁腺，降低PTH 基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增生，抑制PTH 的合成与分泌;并增加VDR 数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙正常调定点。也可间接促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH 分泌的机制间接降低PTH。对轻度SHPT 患者或中重度SHPT 患者维持治疗阶段，每日0．25 ～0．5μg，对中重度SHPT 患者采用大剂量冲击疗法［8］，iPTH 300 ～500pg/ml，每次1 ～2μg，每周2 次，口服;iPTH 500 ～1000pg/ml，每次2 ～4μg，每周2 次，口服;iPTH ＞1000pg/ml，每次4 ～6μg，每周2 次，口服。采用夜间睡眠前肠道钙负荷最低是服用，以减少高钙血症发生率。PTH 下降至300pg/ml 或降低50%以下为有效。治疗过程注意监测电解质钙磷及PTH，一旦iPTH降至目标范围，1，25(OH)2D3减少25% ～50%，并根据iPTH 水平，不断调整1，25(OH)2D3剂量，选择最小剂量维持。近年来，出现了新型维生素D 类似物，它们能抑制PTH 的分泌，不引起或较少引起高钙血症［9］。目前已在临床应用的有22-氧化骨化三醇、帕立骨化醇、度骨化醇等，均能有效降低PTH 水平，而对血钙、血磷影响较小。

钙敏感受体(CaR)激动剂:CaR 激动剂可以快速有效降低SHPT 患者血PTH 水平，同时不升高血钙和血磷水平，甚至能降低钙磷乘积［10］。南京军区南京总医院采用西那卡塞(cinacalcet)治疗一例顽固性SHPT 患者，取得非常理想效果，未观察到明显不良反应［11］。

透析疗法:充分地透析治疗不仅可以使血中尿素氮、肌酐下降，而且可以纠正血中钙磷变化，应用透析性能较好的聚丙烯透析膜，还能清除未能很好降解的PTH 产物。

甲状旁腺局部介入治疗:罗洋、张凌等采用的超声引导经皮细针穿刺甲状旁腺腺体内注射无水酒精，可使腺体机化或抑制PTH 的产生，取得较好效果，是一种相对安全、有效的治疗方式［12］。

SHPT 的手术治疗:SHPT 患者行甲状旁腺切除术的临床指征:①持续进展的高钙血症;②顽固性高磷血症;③钙磷乘积＞5．74 ～6．56mmol/l 及伴有全身广泛的骨外钙化;④重度难治性皮肤瘙痒;⑤进行性骨骼、关节疼痛，骨折、骨畸形;⑥钙化防御;⑦影像学检查证实甲状旁腺明显增大。

1 王海燕．肾脏病学［M］．北京:人民卫生出版社，2008:370．

2 Marcello，Tonelli，et al． Oral Phosphate Binders in Patients with Kidney Failure［J］． The New England Journal of Mdeicine，2010 (362):1312-1324．

3 Suetonia C，Palmer，et al． Serum Levels of Phosphorus，Parathyroid Hormone，and Calcium and Risks of Death and Cardiovascular Disease in Individuals With Chronic KidneyDisease．ASystematicReviewandMeta-analysis［J］．JAMA，2011(305):1119-1127．

4 Gogusev J，Duchambon P，Hory B，et al． Depressed expression of calcium receptor in parathyroid glandtissue of patients with hyperparathyroidism．Kidney Int，1997(51):328-336．

5 黎磊石，刘志红． 中国肾脏病学． 北京:人民军医出版社，2008:1320-1323．

6 Albaaj F，Hutchison AJ．Lanthanum carbonate for the treatment of hyperphosphataemia in renal failure and dialysis patients．Expert Opin Pharmacother，2005(6):319-328．

7 Lezai V，Pejanovic S，Kostic S，et al．Effects of lowering dialysate calcium concentration on mineral metabolism and parathyroid hormone secretion:a multicentric study［J］．Ther Apher Dial，2007(11):121-130．

8 “活性维生素D 的合理应用”专家协助组．活性维生素D 在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识． 中华肾脏病杂志，2005(21):698-699．

9 Salrsky IB．Are new vitamin D analogues in renal bone disease superior to calcitriol．Pediatr Nephrol，2005(20):393-398．

10 罗洋，张凌，卞维静，等．经皮乙醇注射治疗血液透析继发甲状旁腺功能亢进症远期预后研究．中日友好医院学报，2007(21):333-338．

11 龚德华，季大玺．维生素D 制剂在透析患者中的应用． 肾脏病与透析移植杂志，2011(20):147-148．

12 Goodman WG．Calcimimetic agents and secondary hyperparthyroidism:rationale for using results from clinical trials． Pediatr Nephrol，2003(18):1206-1210．