孙玉莉 高占华 王伟芹 阎小燕 韩 杰 陈 迪 孙建光

山东中医药大学附属医院肝胆内科 (山东 济南, 250014)

肝硬化是指各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段[1],属中医学“积聚”“臌胀”范畴。尹常健教授是全国第四、五批名老中医学术经验师承指导教师,山东省十大名医,擅长治疗肝硬化,他认为正气亏虚、气滞、湿热、痰浊、瘀血、疫毒蕴结腹内为主要病机,腹内结块、或胀或痛、或腹胀大为主要表现, 临证既遵守肝硬化发展规律,提倡根据不同阶段、不同病机特点用药;又重视肝硬化的不同环节特点并提出环节用药理念,一个时期重点解决一个或两个关键环节,从而一定程度上突破辨证论治的局限性。现整理尹常健教授辨证肝硬化临证经验,以飨同道。

1 以证为目标,以症为靶心,倡导环节用药

尹常健教授认为影响肝硬化的发生、发展以及转归的因素有很多,包括病毒、免疫、用药、毒物等,还包括个体差异、饮食生活习惯、是否规律用药、是否合并用药等;其临床症状、体征、相关指标也多有不同。因此,肝硬化的用药就涉及到许多环节,如改善症状或体征、抗肝纤维化、改善肝细胞功能、调节免疫等,故无法通过某一特定药物治愈肝硬化。基于此,尹常健教授首先提出了肝硬化环节用药理念。即以整体辨证为基础,审清病情轻缓,辨别先后主次,来优先重点解决某一环节、同时兼顾多个环节用药。肝硬化黄疸患者,症见身目黄染、纳差、乏力、齿衄,黄疸是主要环节,以退黄为主,先针对主要矛盾治疗,常用退黄药:茵陈、田基黄、栀子、滑石、车前草、茅根、羚羊角粉、水牛角粉、鲜麦苗等,其中栀子、水牛角还具有凉血止血作用;待黄疸缓解后,如果患者正虚明显,则以扶正为主;下一步再针对肝硬化改善纤维化。肝硬化合并脓毒血症者,发热、纳差或有腹胀痛,舌红苔黄厚腻,则治以清营凉血、清热解毒,常用药物有金银花、连翘、地丁、败酱草、蒲公英、丹皮、栀子、黄芩、黄连、牛蒡子等[2],配合抗生素治疗,一则改善患者症状,二则减少抗生素应用疗程。待热退、感染控制后,患者如腹水未退,可辨证应用利水药物利水消胀;如患者有耗伤阴津、损伤脾胃表现,可辨证应用养阴生津之品,如益胃汤、沙参麦冬汤等。

此外,鉴于肝硬化病程长,中药汤剂煎服携带不方便的问题,尹常健教授提出可以在不同的环节适当选用符合整体辨证的中成药。中成药药力较轻,因药味数和剂量固定,不便随时调整,个体化优势不明显,可以作为补充,一般仅适用于肝纤维化或早中期肝硬化、或是已好转的肝硬化失代偿期患者长期善后治疗。如和络舒肝胶囊用于早期肝硬化气滞热瘀者,长于止痛,尤其宜于胁胀痛者;安络化纤丸用于肝硬化(早中期)属肝脾两虚、瘀热互结者,擅长清热散瘀;大黄蛰虫丸用于代偿期肝硬化属瘀血内停、正不虚者,活血破瘀,通经力强;复方鳖甲软肝片用于肝硬化有实性结节者属气血亏虚、瘀血阻络兼热毒未尽者,擅长散结;扶正化瘀胶囊用于正虚或脾切后肝硬化,擅长扶正消积[3]。

2 以病为指向,重视规律,细辨阶段用药

肝硬化的发生、发展具有阶段性规律,通常是沿着急性发病和慢性迁延:肝纤维化→肝硬化代偿期→肝硬化失代偿期→癌前病变→原发性肝癌,在各个阶段,病机和证候特征既有关联又各有特点,法随证立,方从法出,故治法与用药也因证而异。

2.1 肝硬化代偿期 肝硬化代偿期,肝脾肾气血阴阳虚损为本,气滞、湿热、痰浊、瘀血、疫毒相互胶结,阻滞肝络为标,治法以健脾养肝、化痰祛瘀、清热利湿为主,兼顾滋补肝肾,疏肝理气。

首先,重脾胃、消积聚:脾胃运化如常,化水谷为气血,充养肝肾阴精;脾胃强健,则气血和调,经脉通利,痰瘀之结聚和气血之郁闭自能流通畅达,即“健脾磨积”“养正积自消”之意。脾气实则肝体得养柔润,瘀积自消。常用黄芪、鸡内金、茯苓、薏苡仁、白术等。

其次,化痰湿,散结积:“五脏之病,俱能生痰”,肝失疏泄,肺失肃降,脾失健运,肾失开阖,水道壅塞,水湿内停聚而为痰,痰湿阻于血络发为积聚。多见于体胖痰湿壅盛者,有腹胀、呕恶、纳呆、大便黏滞不爽等症状,常用半夏、瓜蒌、浙贝母、炒杏仁、桔梗、橘红等药物。

第三,祛湿热,兼解毒:湿热毒邪是引起肝纤维化的主要因素,或受之于外、或结聚于内,多见于乙型肝炎、酒精性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化患者,患者常见黄疸、厌油恶心、低热,舌苔黄腻,脉滑,肝功异常等,常用茵陈、地耳草、板蓝根、赤小豆、栀子、车前草、败酱草、龙胆草、淡竹叶等清热利湿解毒。

第四,化瘀血,精选之:肝藏血,肝失疏泄,气滞血瘀,日久入络,络脉阻塞,结为痞块,正如叶天士所言:“初为气结在经,久则血伤入络”,故活血化瘀已成共识,然活血药物有百余种,有补血养血、活血化瘀者,如鸡血藤、当归、仙鹤草;有祛瘀生新者,如桃仁、川芎、红花、丹参、益母草、赤芍、三七等;有攻瘀散血者,如大黄、水蛭、地龙、生山楂、王不留行、泽兰、牛膝等;有破瘀消癥者,如三棱、没药、乳香、莪术等。气为血帅,血随气行,活血药应用时常配行气药物,如木香、佛手、陈皮等。

第五,软癥瘕,勿久用:肋下痞块已成,质地偏硬者,仅活血化瘀之品难以奏效,宜软坚消癥,常用鳖甲、山甲、龟板、三棱、莪术、生瓦楞子、生牡蛎、海蛤壳、山慈菇等。但该类药物易耗气伤血,不易长期应用。临证可伍以养血柔肝、健脾益气或益肾填精等扶正之药。研究发现鳖甲可减轻氧化应急、脂质过氧化、调节肝细胞外基质(ECM)产生和降解、抑制肝星状细胞(HSC)的活化增殖并促使其凋亡来抑制肝纤维化[4]。

2.2 肝硬化失代偿期 肝硬化失代偿期经常出现腹水、出血、肝肾综合征、肝性脑病等并发症。这些并发症可单独出现也可叠加出现,此时先以缓解症状即对症治疗为主,症状控制后则治病求本,一则减少并发症的再发生;二则力求失代偿期逆转为代偿期,即“再代偿”[2]。以腹水治疗为例,首先辨别气、血、水的偏盛,行气、活血、祛湿利水或暂用攻逐之法,同时配以疏肝健脾;期间多有利水伤阴之嫌,阴津损耗,或肝阴血不足,或肾精亏乏,故以养血柔肝、健脾滋肾法以求善后治疗,尹教授常选用归芍四物汤加减,常用当归、白芍、熟地黄、川芎、炒枣仁、泽泻、丹参、白术、丹皮、夏枯草、北沙参、菟丝子等,肾精充足,肝体亦得从滋养,脾阳得以温煦,肝脾肾三脏功能协调,即水不能再生,从而避免腹水的复发。

2.3 癌前病变 对于结节性肝硬化尤其是合并肝异型增生灶、肝异型增生结节者,尹常健教授认为其病机特点局部属实、整体属虚,以积极阻断向肝癌转化为主。在整体辨证基础上,充分发挥中医药的直接治疗作用和间接治疗作用。对正气不虚者,适当应用蚤休、半枝莲、莪术、白花蛇舌草、薏苡仁、山慈菇等具有预防或治疗肿瘤作用药物[5-8],直接治疗,减少肝癌的发生;对正气虚损者,通过健脾、柔肝、补肾等,调整患者免疫,发挥间接治疗作用,减少或延缓肝癌发生[4]。

3 衷中参西,用药特点分析

3.1 黄疸 茵陈、栀子、水牛角:均有清热解毒退黄功效。茵陈苦降除湿,疏肝利胆,清热退黄,临床用量有轻重之异,利湿时宣化清散,用量宜轻;清热退黄,则用量宜重;利湿取其气,利胆取其质,可同煎共服,具有减轻肝细胞炎症,防止肝细胞坏死,促进肝细胞再生的作用,适用于发热、肢体困重、大便粘腻及舌红苔黄腻伴转氨酶和胆红素升高者。研究发现茵陈及其单体化合物通过调控PI3K/Akt/NF-κB等信号通路,一方面增强肝细胞功能,增加肝内胆酸、胆固醇、磷脂的代谢,另一方面增强肝脏对胆红素的摄取、结合、排泄功能,发挥保肝、利胆、退黄、抗炎作用[9,10];栀子泻火除烦,清热利湿、凉血解毒,研究发现栀子及其单体化合物能够增强肝脏超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)水平,增强自由基清除能力,抑制一氧化氮、丙二醛生成,下调促炎因子表达,促进胆汁分泌和排泄,减轻肝损伤[11-14]。水牛角清热、凉血、解毒、定惊,性味咸寒,归心肝经,改善黄疸的同时还可以改善鼻衄、齿衄,升高白蛋白水平[15]。

车前草、淡竹叶、灯芯草:均可使湿热利之于小便。车前草清热凉血、利尿通淋、祛痰,常与解毒药同用,与解毒药协同发挥护肝降酶作用,适用于口苦、渴不欲饮、腹胀、四肢困重、小便黄赤、大便粘腻不爽、舌红等湿热征象明显者,ALT升高者可与赤小豆、栀子等同用,研究发现车前草具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤作用[16]。淡竹叶利尿通淋,清心除烦,善导热下行,因具有清心宁神作用,还可改善肝性脑病。灯芯草清心火、利小便,性寒味淡,归肝、肾经,利湿通淋同时还可改善心烦失眠症状,研究发现车前草及其单体化合物能增强肝脏超氧化物歧化酶活性,减少MDA含量改善肝功,减轻肝组织损伤[17]。

3.2 腹胀 水红花子、泽兰、马鞭草:水红花子味辛苦甘,归肝胃经,善活血消积,散结止痛,研究发现水红花子可通过调节血小板衍生因子相关细胞信号通路,调整基质金属蛋白酶-基质金属蛋白酶抑制剂动态平衡改善肝纤维化[18];泽兰气香而温,味辛而散,性温通达,归肝脾经,善舒肝脾之郁、活血利水。《本经逢原》云:“泽兰入足太阴、厥阴血分……破宿血,消癥瘕,除水肿、身面四肢浮肿”。马鞭草破血行瘀下气,活血不动血,用于瘀血内结,研究发现活血药可通过改善肝脏血液循环,促进炎症灶消退及增生性病变的软化、吸收,起到软缩肝脾的作用[19-21]。三者合用,通经利水散结而不伤正,善治肝郁血结水聚导致的腹胀、胁痛;

太子参、胡黄连、煨葛根:太子参入肺脾二经,益气养阴,补而不滞,滋而不腻;胡黄连凉肝胆而清虚热,去积消胀,为脾虚有汗者必用之品;葛根入脾胃二经,善鼓舞脾胃清阳之气,三者合用健脾助运、清热利湿,善治热伤脾胃导致的脾虚腹胀兼热者。

王不留行、大腹皮、仙人头:王不留行归肝胃经,能上能下,走而不守,善利血脉,通经利水。大腹皮归脾、胃、大肠、小肠经,性辛、微温,行气宽中,利水消胀,对腹胀胃脘撑胀皆可。仙人头,宣肺化痰,消食,利水。三者合用适用于腹大如鼓,肚皮绷紧,腹胀气短,不能平卧,尿少者。

4 病例介绍

患者,女,36岁。2019年3月21日初诊,主诉:右胁痛、齿衄半月。现病史:患者于10年前发现乙型肝炎“大三阳”,肝功能异常,曾用干扰素治疗,2011年起在当地医院查HBV DNA定量正常,此后间断后服中药调理,病情稳定。近半月来时感右胁痛,齿衄,余无不适,饮食及二便调,睡眠可。舌淡红,苔薄白,有齿痕,脉沉细,肝掌(+),未见蜘蛛痣。辅助检查:2019年3月16日:HBV DNA<500 IU/ml;肝功能:ALT 13.3 U/L,AST 18.5 U/L;腹部彩超:提示肝硬化。中医诊断:积聚(肝郁脾虚,湿瘀内蕴);西医诊断:乙肝肝硬化(代偿期)。治法:疏肝健脾,活血软坚。处方:水红花子、马鞭草、内金、茯苓、黄芪、楮实子、鳖甲(先煎)、龟板各15 g,莪术、桃仁、青皮、白术、白蔻各9 g,柴胡、当归、威灵仙各12 g,三七粉3 g(冲服)。水煎服,日一剂。安络化纤丸,6 g,一日两次。

2019年4月11日,二诊:齿衄出血量较前减少,右胁隐痛较前减轻,纳眠可,二便调。舌红,苔黄,脉沉弦细。处方:宗初诊方加白扁豆30 g,黄精15 g,元胡12 g。水煎服,日一剂。

2019年5月15日,三诊:齿衄已止,右胁痛消失,纳眠可,苔薄白,脉沉细。处方:宗初诊方去三七粉加黑芝麻30 g,桑叶12 g,茺蔚子、青葙子各15 g,水煎服,日一剂。

2019年6月27日,四诊。已无胁痛与齿衄,纳眠可,肝功能正常,大便成形,日一次,舌淡红,苔薄黄,有齿痕,脉沉细。彩超提示肝实质回声增粗,肝脏硬度检测平均5.7 kPa。处方:健脾方:党参、白术、茯苓、黄精、炒山药、莲子、黄芪各15 g,薏苡仁30 g,炙甘草3 g,陈皮、白蔻各9 g。水煎服,日一剂。养正消积胶囊4盒;以上3∶1交替。

2019年8月1日,五诊:服药平妥,近日偶见齿衄与右胁胀痛,大便黏,小便黄,舌淡红,苔薄白,有齿痕,脉沉细。处方:①6月27日加三七粉3 g(冲服),青皮9 g,郁金15 g,10剂;②疏肝方:柴胡、白芍、香附、郁金各15 g,枳实、苏梗、佛手、青皮、木香、白蔻各9 g,炙甘草3 g,旋覆花12 g。二方交替使用。

2019年9月12日,六诊:近日稍感齿衄,偶有右胁不适,体力可,余无明显不适。肝功能正常,HBV DNA<500 IU/ml,腹部彩超提示慢性肝病,舌淡红,苔薄白,脉沉弦。处方:8月1日疏肝方去三七,加石斛12 g,水煎服,日一剂,至此,肝硬化已消失。

按语:该患者感受湿热疫毒多年,疫毒长期蕴伏体内,加之饮食不节,影响中焦气化。肝失疏泄,肝木乘脾,脾胃不和,水湿内停,脾失健运,日久生痰,气滞日久则血瘀,血瘀湿阻,湿、痰、瘀邪胶结,耗伤脏腑阴精,阻滞经络,血脉不利,病情迁延,形成“积聚”之症。舌淡红,苔薄白,有齿痕,脉沉细为肝郁脾虚,湿瘀内蕴之象。初诊时患者胁痛、齿衄,当以改善症状为主,兼顾改善肝硬化,治当疏肝健脾,活血软坚。方中水红花子归肝胃经,散血消癥,消积止痛;鳖甲、龟板软坚散结消积;莪术、马鞭草、桃仁、三七粉活血软坚散瘀止痛,三七粉还可以凉血止血;软坚消癥药在攻坚的同时又易耗气伤血,久用必可伤正,故伍以黄芪、白术、茯苓、内金健脾磨积,益气祛湿,另一方面《读医随笔》曰:“气虚不足以推血,则主必瘀”,因此活血常配补气药物;当归养血活血柔肝;柴胡疏达肝气;白蔻,理气宽中,燥湿和胃;楮实子、威灵仙为李时珍《本草纲目》名曰化铁丸,可消腹内痞块。二诊、三诊患者右胁隐痛减轻,齿衄减量,舌红苔黄,脉沉弦细。加强疏肝健脾益气,滋阴补肾之力。四诊、五诊时诸症减轻,胁痛,鼻衄消失,重点以“养正消积胶囊”抗肝硬化治疗,加以健脾方扶正,即“健脾磨积”“养正积自消”之意,同时亦能减缓前期方药攻伐耗伤气血。加之饮食起居调理半年余,复查B超:慢性肝病。肝硬化好转,患者精神状态良好,未诉特殊不适,疗效满意。整个过程充分体现了环节用药的特点。临证时,尹常健教授反复叮嘱患者避免寒凉坚硬饮食,调畅情绪,以免加重病情。