曹诗雯 毛亦周 潘小平 饶 芳 焦 娇

1.浙江中医药大学附属第一医院 (浙江 杭州, 310003) 2.浙江中医药大学基础医学院

1 病例资料

患者,男,19岁,2019年4月30日因“全身皮肤瘙痒1月余,皮肤巩膜黄染3周”入院。患者2019年4月7日于外院查胆红素:总胆红素(TBil)438 μmol/L,直接胆红素(DBil)292.2 μmol/L;肝功能未见异常。入院症见:遍身瘙痒,皮肤黄染、巩膜黄染、尿黄。查体示腹平软,肝脾肋下未及,脐上轻压痛,无反跳痛,墨菲氏征阴性,麦氏点压痛阴性。双下肢无明显水肿,MRCP显示左右肝管稍粗,左右肝管汇合处可疑局限性狭窄或伪影,脾稍增大。上腹部增强MR显示肝右叶小囊肿,脾稍增大。肝胆胰脾彩超示胆囊体积缩小,脾饱满,肝脏右叶小囊肿,肝胰外形大小正常。肝穿刺活检提示慢性肝炎(G1/S0)伴胆汁淤积。心电图检查显示窦性心动过缓。遗传病全外显子组基因测序显示,在该受检者ABCB11基因Exon22位置上检出1个意义未明的杂合错义变异c.2755A>C(p.Thr919Pro),提示遗传性肝病可能。特殊染色AB片:PAS-D(局部+)、网染(GO)(+)、Masson(+);免疫组化AB片:HBsAg(-)、HBcAg(-)、CK7(胆管上皮+)。入院血常规WBC 6.7 ×109/L,Hgb 133 g/L, PCV 37.9%,PLT 277×109/L,NEUT% 79.9%。大便常规显示隐血弱阳性。尿常规显示尿 胆红素3+,尿隐血弱阳性,尿蛋白1+,尿胆原1+, 尿亚硝酸盐阳性,尿白细胞1+, 红细胞38.9/μl,红细胞( 高倍视野)7.0/HPF。2019年5月2日术前免疫检查抗-HBs定量376.22 IU/L,乙型肝炎前S2抗原阳性(+)。西医诊断:亚急性肝衰竭,胆汁淤积肝炎,遗传性肝病;中医诊断:黄疸,肝胆湿热证。

2 治疗经过

患者曾于外院就诊,外院诊断为过敏,给予氯雷他定治疗 无效。入院后予腺苷蛋氨酸针1 000 mg静脉滴注以减少肝内胆汁淤积,熊去氧胆酸胶囊250 mg口服促进内源性胆汁酸分 泌,减少重吸收,并拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用,保护肝细胞。因患者胆红素含量较高,TBil最高达693.5 μmol/L,DBil 543.2 μmol/L,先后予三次胆红素吸附的人工肝治疗,术后TBil下降至240 μmol/L左右,效果较为显著。但一段时间后即反弹,故加用利福平以改善胆汁酸代谢,又因利福平对患者凝血功能产生影响,故配合维生素K1针以改善凝血功能,有一定效果。在此期间西医主要采用对症治疗。而后,患者求诊于中医药治疗,结合患者症状及舌脉,以经验方清热利湿凉血为基础方并随证加减,清热利胆,顾护中州,扶正祛湿,明显改善患者胆红素高的症状。处方:垂盆草、乌梅各30 g,生牡蛎、夏枯草、生白芍、决明子、生大黄、生地、桑椹各15 g,麦冬、 天冬、赤芍、丹皮各12 g,栀子、桑叶、菊花、生竹茹、生枳壳各10 g。上药7剂,水煎服,早晚分服。服药1周后患者症状减轻,效不更方,续开1周后复查肝功能:TBil由307.8 μmol/L 降至190.1 μmol/L,DBil由211.6 μmol/L降至146.9 μmol/L,明显好转。继续予清热利湿凉血方加减治疗,TBil下降到17.4 μmol/L,DBil 7.7 μmol/L。此后患者坚持服用中药,随访半年未复发,TBil 均控制在正常范围内。

3 诊疗思路

根据主症分析,患者皮肤巩膜黄染,且黄色鲜明,为中医黄疸中之阳黄。此是由于风邪袭表,故皮肤瘙痒且部位不定。 时毒湿邪借风邪侵入机体化热,热耗津液,故口干口渴,大便秘结,伴见发热。湿热二邪侵犯中焦,重浊粘滞,导致脾胃运化不利,水饮输布失常,中焦气机内阻,致腹部胀满。湿热交蒸,扰动肝胆,胆汁上不得越,下不得泄,浸淫肌肤、下输膀胱, 致身目黄染,小便色黄,肝胆失于疏泄而口苦苔黄。湿热互结,热盛于湿,肝气不舒,因而舌苔黄腻、脉弦数,肤色鲜黄。

中医治疗采用经验方清热利湿凉血方。该方具有凉血解毒、健脾利湿之效。《本草纲目拾遗》载垂盆草“治湿郁水肿”,又“治诸毒”;《天宝本草》称其能“利小便,退湿热”,故方以垂盆草清热解毒、利湿退黄、降酶保肝为君药。夏枯草性味苦寒,善清肝火,兼行气解肝郁,促胆汁分泌;虎杖根、茵陈可清热利湿退黄。三药共用,辅助君药引湿热之邪从小便而出,并兼退黄,共为臣药。栀子苦寒清热,解毒退黄,通泻三焦;配大黄、枳实消积泄热,催胆疏肝,下气除满,清上泻下,使腑气得通。竹茹清胃凉血,治疗肝火过盛犯胃,牡丹皮清热凉血、又兼活血之功;桑叶、菊花合用祛风清热、清泻肝火、平抑肝阳,生牡蛎以潜阳补阴,平肝熄风;决明子泻肝火,健脾益肝阳;前述多为苦寒之药,易伤胃气,砂仁性温,取其反佐之意,中和苦寒药性,顾护中焦,防止因肝火亢盛而拒药;因内火炽盛易耗散阴津,合入麦冬、生地清热凉血,滋阴补液,乌梅以养阴生津,白芍以柔肝养血敛阴,共为佐药。诸药合用,则风湿热毒邪得除,肝胆之气能舒。

4 讨论

进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)由肝胆转运蛋白缺陷所引起,是一组多见于新生儿或儿童的较为罕见的常染色体隐性遗传性疾病,初期临床表现为肝内胆汁淤积伴全身性瘙痒,或见黄疸与营养吸收不良,可迅速进展至肝功能衰竭,并存在肝细胞癌和胆管细胞癌的高发风险,肝移植为疾病末期的唯一有效治疗方案[1]。截止目前,依据不同的基因突变和临床表现,PFIC分为8种亚型[2]。在较为常见的PFIC1/2/3型中,尤以PFIC2型最为常见[3]。PFIC2型致病因素为ABCB11基因突变,致其编码的仅在肝脏中表达的肝脏胆盐输出泵胆汁酸转运功能异常[4]。其临床特征为持续性的肝内胆汁淤积、血清谷氨酰转移酶水平低,血清胆汁酸升高及初级胆汁酸浓度降低[3]。

对于本病中医病因,我们认为其与风邪、湿邪和热邪密切相关。本病具有起病急,进展快的特点,恰合中医风邪“善行而数变”之特点。从疾病表现来看,本病新发症状为全身性瘙痒,即因风邪侵犯肌表。风邪为百病之长,可兼挟湿邪、热邪,又本病为遗传性疾病,由于机体先天禀赋不足,正气不能抗邪,外风挟湿入里,体内湿热互结,气机滞阻,导致脾失健运,肝失疏泄,胆液不循常道,随血外出,溢泄肌表而发生黄疸。风邪入体易侵扰肝脏,挟湿热停滞于肝,损肝体而抑肝用,可导致肝硬化、肝衰竭的快速进展。

本病病位在肝胆。胆汁为肝之余气,依赖肝脏疏泄功能而正常分泌。叶天士在《临证指南医案》阐释了黄疸的病机:“阳黄之作,湿从热化,瘀热在里,胆热液泄,与胃之浊气并存,上不得越,下不得泄,薰蒸抑郁”。湿热互结于肝,导致肝气郁结疏泄失职,胆汁疏泄失常而发生黄疸,同时还会影响脾胃运化功能,导致营养吸收不良。本病为遗传性疾病,中医认为其先天禀赋不足,易感受邪,而肾为先天之本,脾为后天之本,先后天互资互用,故本病与脾肾亦密切相关。

如前所述,本病中医应从祛风除湿退热、通利三焦、肝胆脾肾同调的角度入手进行辨证治疗。本病由风邪侵袭而发,故可采用祛风药物,如桑叶、菊花、牡蛎,在平肝熄风之时,兼以清肝热。“瘀热以行,身必发黄”,瘀热愈甚,毒邪愈烈,肝损伤愈严重。而热邪与湿邪常互相滋生,且热以湿为依附,湿不去则热不清,湿去则热不能独存。故在祛风基础上,应合用祛湿清热之法,依“湿去热自化”之说,当以利湿为主兼以清热,去除湿热阻滞,协助肝脏恢复自身疏泄功能。《难经·六十六难》言“三焦者,原气之别使也,主通行三气,经历五脏六腑”,三焦作为气机升降和水液代谢之通路,与肝疏泄功能密切相关,故采用栀子通泄三焦,对于疾病恢复甚为重要。肝衰竭恢复期的病人以虚证为主,肝体用俱虚,气血阴阳俱损,正气耗伤,正虚邪陷[5]。因此在保护肝脏的同时,也要注意培补人体正气。肾为先天之本,脾为后天之本,气血生化之源。故为进一步提高疗效,可通过顾护中州、脾肾同调的方式,促进患者肝脏正常机能恢复,以达到正复邪退的目的。本案中所用凉血利湿凉血方能够扭转肝衰竭黄疸加重之势,其疏肝健脾之功有助于肝衰竭恢复期患者肝细胞功能恢复,有效降低胆红素水平,减轻肝损伤,助患者退黄康复。

现代医学认为,黄疸是由于代谢障碍及尿液排泄障碍导致血中胆红素增高,使巩膜皮肤以及其他组织和体液出现黄染[6]。对于本病急性期胆红素含量迅速上升的症状,可考虑采用人工肝治疗。人工肝支持系统作为治疗肝衰竭的有效手段之一,在肝衰竭早期采用联合治疗方法,胆红素下降幅度在50%左右,患者耐受度佳[7,8]。本例患者先后进行三次人工肝治疗,其血清TBil含量得到有效控制。但采用人工肝治疗时,因其对凝血因子亦有吸附作用,应实时监测患者凝血功能,避免因凝血功能下降而导致的并发症[9]。

综上,本例患者ABCB11基因c.2755A>C(p.Thr919Pro)错义突变为临床诊断提供了遗传学依据。该基因杂合变异遗传学意义有待进一步阐明。对于所有原因不明的胆汁淤积患者及直系亲属,应尽早寻求遗传学检测并接受遗传咨询[10],做到早诊断、早治疗,以延缓疾病进展。中医临床应及早介入本病治疗,治疗应着重从祛风除湿清热入手,以通利三焦、肝胆脾肾同调为治疗思路,早期以祛风邪为主,中期清热利湿,保肝熄风,以改善患者的症状体征、缩短临床康复周期。此外,对于急性发作期胆红素急性升高可考虑人工肝介入治疗以控制症状减轻肝损伤,同时配合中医辨证论治,以期缓解临床症状,加速疾病康复。