彭蓝芬 孙新锋 刘兴宁 冯文杏 孙嘉玲 周小舟

1.广州中医药大学第四临床医学院 (广东 广州, 510006) 2.深圳市中医院

1990至2016年,我国肝硬化和慢性肝病患病人数从近700万人发展到近1 200万人,全年龄组患病率升高了44%[1],而肝硬化患者营养不良发生率达20%～50%[2]。《2021年美国肝病学会实践:肝硬化患者营养不良、衰弱和肌肉减少症》明确营养不良的理论性定义是由营养素摄入缺乏或过量、必需营养素失衡或营养素利用受损所导致的临床综合征[3];其中肝硬化营养不良的操作性定义是指肝硬化患者体内营养素失衡(缺乏或过量),对组织或身体形态(体型、大小、组成)和/或临床结局造成严重的不良影响。本文就肝硬化营养不良中医治疗的研究进展及辨证论治方面内容作一综述。

1 肝硬化营养不良的中医研究进展

1.1 中医病因病机 营养不良临床常表现为倦怠乏力、腹胀、食欲不振,甚至厌食、消瘦、体重下降、虚弱、肌肉质量及功能减退、睡眠欠佳等。中医古籍中并未有营养不良的明确病名记载,然据其临床症状,可将其归属于“虚劳”、“痿症”等范畴。作为人体生命活动的基本物质,营养可对应于中医学中“精微物质”、“气”的概念,归根到底,中医关于营养的研究是饮食水谷精微的生化问题;营养不良的中医病机包括先天不足和后天失养(饮食伤脾、情志内伤、湿/瘀/毒胶结致病以及久治/失治/误治等)[4]。

对应于肝硬化患者,一方面,“见肝之病,知肝传脾”,脾失运化,食物消化吸收不良,加之肝脏合成白蛋白等功能下降等情况,致机体消瘦、营养不良。肝失疏泄,气行则血行(津液布散)、气滞则血瘀(水停);“诸湿肿满,皆属于脾”,脾失运化,水液代谢障碍;肝肾同源,肾失气化,以上联合导致水停、瘀血、浊毒停滞体内。当大量腹腔积液压迫胃肠道,胃肠道淤血水肿,胃容性舒张功能障碍,同时肠黏膜上皮细胞之间的紧密连接变得松散,肠黏膜机械屏障受损,清除致病菌的功能减退,革兰阴性杆菌入侵并释放大量内毒素,改变肠道黏膜的通透性,肠道蠕动减弱,表现为食欲减退甚至厌食早饱、恶心呕吐、腹痛腹胀、餐后加重等[5,6]。此外,肝硬化为慢性疾病,因久治、失治甚至误治,后期人体正气损伤,调理不当,进一步加重营养不良。

1.2 辨证分型 参考《肝硬化中西医结合诊疗共识》中肝硬化中医证型分类标准[7],肝硬化证型包括湿热内蕴、肝气郁结、脾虚湿盛、脾肾阳虚、肝肾阴虚、瘀血阻络证。同时,研究发现肝硬化证型发生营养不良情形由重到轻依次为血瘀证、脾肾阳虚和肝肾阴虚、脾虚湿盛和湿热内蕴、肝气郁结[4];也有学者认为脾虚相关证型和肝肾阴虚证者相比而言更容易出现营养不良[8];临床应用上可以根据患者证型来推测其营养状况,反过来营养相关指标可以作为中医证型的客观量化工具[4]。

1.3 中医内治 针对肝硬化营养不良,中医内治有以下几点方向:一则应疏肝,研究发现逍遥散等可增加血清胃动素水平、促进胃窦以及小肠平滑肌细胞胃动素受体表达,从而改善胃动力及肠道蠕动[9];四逆散可下调胃肠中促炎因子如γ干扰素、TNF-α、IL-12、IL-17等水平,上调抗炎因子如IL-10水平[9]。二宜健脾益气、运脾化湿,张敏等[10]研究发现健脾化湿药既通过提高水通道蛋白在肠黏膜组织中的表达来促进水的吸收,又促进胃动素、血管活性肽等表达来改善消化吸收;运脾可增加增食欲素和神经肽Y的水平,影响下丘脑调节中枢,使摄食增加[11];另有研究发现补中益气汤可以增加线粒体数量、提升线粒体呼吸链酶复合物活性、Na+-K+-ATP酶以及Ca+-Mg+-ATP酶活性、增强线粒体膜电位以及超微结构,从而抑制细胞凋亡,提高线粒体功能进而促进能量代谢[12]。三则补肾,研究发现补肾活血药一方面可以通过激活Wnt/β-catenin信号通路并提高细胞内β-catenin的含量[13],或者上调PI3K/Akt信号传导系统中PI3K/Akt蛋白表达[14],提升血中雌二醇、碱性磷酸酶和骨钙素水平,从而促进成骨细胞增殖、增强机体成骨能力、抑制破骨细胞增殖、减少骨吸收[15];另一方面提高肾钙转运相关蛋白表达水平而降低骨钙转运通道相关蛋白表达水平[16],兴奋机体垂体-肾上腺轴,促进骨钙吸收、抑制骨钙释放、减少骨量消失。

2 肝硬化营养不良的辨证论治

2.1 药食同源、饮食调理 《素问·藏气法时论》中提及:“药毒攻邪,五谷为养,五果为助,五畜为益,五菜为充……四时五脏,病随五味所宜也”。《素问·六节藏象论》云:“天食人以五气,地食人以五味……五味入口,藏于肠胃,味有所藏,以养五气,气和而生,津液相成,神乃自生”。药补不如食补,可根据中医理论,通过药物与食物的性味归经将药物与食物进行配伍,如薏仁山药茯苓粳米粥,或以食代药[4]。五味对五脏作用有所差异,《素问·藏气法时论》提及:“肝苦急,急食甘以缓之”,临床指导上,肝病宜食甘,如粳米、牛肉、枣、葵等。

瘀血阻络证者,可见面色晦暗黧黑、口干不欲饮、腹部刺痛、胁下固定结块、舌紫、脉细涩等,可用丹参、山楂、当归等泡茶口服;脾肾阳虚者,可见面色晄白或苍黄、脘腹胀满、纳呆、畏寒肢冷、小便短少、舌胖大、苔白滑、脉沉细无力等,宜食温热,如红枣、桂圆、淮山药、黄芪等,忌食瓜果、油炸、肥肉等生冷油腻之品;肝肾阴虚者可见面色晦滞、心烦失眠、腰膝酸软、小便短少、舌红少苔、脉细数等,可多食桑葚、枸杞子、黑芝麻、麦冬、女贞子等;脾虚湿盛者,可见神倦怯寒、食欲不振、恶心欲呕、腹胀、便溏浮肿、舌淡苔白腻等,可选用粳米、薏米、芡实、赤小豆、山楂等;湿热内蕴者,可皮肤发黄、口干、小便黄、舌红苔黄腻、脉数等,可择冬瓜、海带、黄瓜、苦瓜、绿豆之品;肝气郁结者,可脘腹胀满、食后加重、嗳气矢气则舒、脉弦等,可选用玫瑰花、陈皮、菊花等泡水口服,配合萝卜、莲藕、木耳等,并调畅情志。

2.2 外治法及锻炼

2.2.1 耳穴压豆 先取医用酒精对患者的耳廓以消毒,选肺、大肠、小肠、脾、胃、胆、皮质下以及交感等穴位贴王不留行籽,使用胶布固定,并进行揉按,4～5次/穴,每日早、中、晚各进行1次,隔天更换1次王不留行籽,双耳交替施行,揉按期间根据患者承受情况来控制力度,直至患者感觉发热、胀痛感为准[17]。

2.2.2 穴位贴敷 根据患者疾病所属证型,将中药按比例研末过筛,并加入凡士林或水调和均匀,制成软膏,选取肚脐(神阙穴)进行贴敷,每次贴敷持续若干小时,1次/d,可有效改善患者症状。

2.2.3 艾灸/隔姜灸 陈琳[18]研究发现取神阙、关元、气海、中脘、足三里、三阴交、肝俞、脾俞、肾俞中3～4个穴位对肝硬化血瘀证患者行艾灸或者隔姜灸,30 min/次,1次/d,可达活血化瘀、温经通络之功。

2.2.4 砭石刮痧 为疏解肝脏的气郁血瘀、增强肝的疏泄功能,可刮试两肋及大包、掌门、期门、日月等穴位[19];“见肝之病当先实脾”、“肝肾同源”,按“文火炖蹄髈”的节奏重点刮拭,可疏通经络、扶阳祛邪,提升机体自愈力,其中虎符铜砭刮痧比传统刮痧疗法更具优势,可明显改善肝硬化患者的胁痛等症状[20]。

2.2.5 中药保留灌肠 合并肝性脑病时,治疗上急则治其标,可采用下法,予中药保留灌肠以通腑泄浊、釜底抽薪,组方多以承气汤加减,并以3～6味中药为多,核心药物包括生大黄、枳实、厚朴、乌梅、赤芍、石菖蒲,其中大黄用药频次最高[21]。《神农本草经》记载大黄有“荡涤肠胃,推陈致新”之效。《素问·热论篇》又云:“肝热病者,小便先黄,腹痛多卧,身热;热争则狂言及惊,胁满痛,不得安卧”,选方中可加用凉血解毒药物如赤芍、栀子、黄芩等入血分类可事半功倍[22]。然下法不可久用,中病即止,应以养肝血、畅肝气、健脾益气为治疗大法。

2.2.6 音乐疗法 可根据中医五行音乐疗法对患者进行治疗,例如对于肝肾阴虚型患者,可指导患者多听“角音”(角音入肝经,可调和肝的疏泄功能)和“羽音”(羽音入肾经,可填补肾精)类音乐,例如《江南好》、《春风得意》、《二泉映月》、《汉宫秋月》等曲目[23]。

2.2.7 锻炼 具体包括八段锦、中医导引功等。其中八段锦尤其推荐4个动作,即“两手托天”调三焦、“左右开弓”调肺气、“两臂单举”调脾胃、“两手攀足”益肾气,锻炼后喝一碗白米汤,可达“补益津气、化生精血”之功;锻炼时间建议20～30 min/次,1～2次/d,3～5 d/周[24]。

2.3 睡眠情志调理 睡眠对肝脏十分重要,根据中医子午流注理论,亥时初到寅时末期间,人体应进入睡眠状态以休养生息,推陈出新,而临床上肝病患者往往表现出眠差,进而妨碍三焦经修养百脉生息,影响胆汁/肝血推陈出新以及肺朝百脉的功能,久之影响患者营养状况,营养不良则心神失养,造成恶性循环。研究发现对小鼠进行睡眠剥夺会出现以下几方面的影响:多种核心生物钟基因异常表达[25];通过细胞凋亡调节DNA损伤从而影响其空间学习记忆能力和脏器指数、诱导大脑和肝脏氧化应激的发生、增加血清中肿瘤坏死因子-α等炎症因子的浓度[26]。故肝硬化营养不良者,应重视改善睡眠。可辨证使用益气安神、养血安神、清心安神等中药汤剂,联合中药熏洗、针灸、按摩、耳穴压豆等中医特色理疗方式来促进睡眠,同时避免摄入咖啡因、酒精、辛辣刺激性食物等对睡眠产生不利影响的物质。情志可直接伤及五脏,影响脏腑气机,最终影响水谷饮食的运化而致营养不良,肝病之人常易怒,可通过情志制胜法,以喜制怒来调畅情志,如多看情景喜剧、综艺小品、相声类节目。

2.4 特色中医治疗联合施治 血瘀证者,常选取活血化瘀、通腑泄浊类药物与疏肝健脾类药物进行配伍,可口服/中药离子导入,抑或保留灌肠,并将其磨成粉、封包加热置于腹部,同时可联合循环艾灸、穴位贴敷等治疗[18,27];脾肾阳虚者,常运用健脾补肾、活血利水类中药配伍口服,同时联合特色药膳夜间加餐,陈凯生等[28]研究发现软肝煎加减方(太子参、丹参、白术、茯苓、楮实子、菟丝子、萆薢、炙甘草、土鳖虫)联合广东特色药膳方“淮山赤小豆鲫鱼汤”可提高肝脏合成功能、有效改善患者营养状态及临床症状;肝肾阴虚者,往往辨证施膳结合自我管理,其中一需选取与时令相顺应的食材(包括五谷、肉蛋奶类、蔬菜水果类、坚果类等)和食用方法日常运用,二需制定滋养肝肾之阴的茶饮、药膳、粥等配方供患者择用,同时据患者病情轻重、阴虚体质、节气等情况合理调理起居、情志、运动等方面[24];脾虚湿盛者,推荐将健脾祛湿中药与食疗方联合使用,王红霞等[29]发现四花利湿汤联合山药红枣粥、莲薏粥等食疗方可有效改善对应患者营养指标及肝功能;许文君等[30]将生大黄、生地黄、枳实、厚朴、蒲公英5味中药按照1∶2∶1∶1∶1的比例制成软膏,予湿热内蕴患者肚脐(神阙穴)进行贴敷,每次贴敷持续10 h,两次贴敷间隔至少12 h,1次/d,可有效清热利湿、活血利水,并改善营养不良。

2.5 肌少症、骨质疏松的治疗 肌少症、骨质疏松是肝硬化营养不良的一种表现形式,可归属于中医“痿症”范畴,与肝肾脾胃以及肺最为密切。肝主筋、主藏血,肝血充盈,则筋得以濡养;肾主骨、主藏精而精可化为血,肾精旺盛,则筋骨强劲有力。根据《素问·痿论》记载:“肝主身之筋膜……肾主身之骨髓。肝气热,则胆泄口苦筋膜干,筋膜干则筋急而挛,发为筋痿……肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿”。脾主肌肉、主运化,脾为气血生化之源,将饮食转化为水谷精微和津液,则肌肉得以濡养,从而丰盈有活力,是故“治痿独取阳明”,《素问·痿论》中云:“脾主身之肌肉……脾气热,则胃干而渴,肌肉不仁,发为肉痿”。肺主皮毛、主宣发肃降,通过宣发肃降将津液水液输布全身,“故肺热叶焦,则皮毛虚弱急薄,著则生痿躃也。”湿热、瘀血阻滞,筋骨肌肉失于濡养,亦可致其痿废不用,《素问·生气通天论》曰:“湿热不攘,大筋緛短,小筋驰长,緛短为拘,驰长为痿”。《金匮要略》中:“五劳虚极羸瘦,腹满不能饮食,食伤……内有干血,肌肤甲错,两目黯黑”。而肝硬化患者肝脾肾亏虚,并常有气滞、血瘀、湿热等病理因素,治疗宜重视补益肝肾、健脾益气、活血化瘀,具体可选用四君子汤、补中益气汤、八珍汤、济生肾气丸、血府逐瘀汤等方加减[31,32]。

3 小结

肝硬化营养不良的现代医学管理往往是通过肠内营养补充三大营养物质、BCAA、益生菌、维生素、微量元素、电解质等,ESPEN指南建议对病情稳定的肝硬化者,每天的能量摄入为35～40 kcal/kg,其中碳水化合物提供的能量应该占非蛋白质物质提供的能量的50%～60%,蛋白质的每日摄入量应为1.2～1.5 g/kg[33]。为预防肝性脑病,建议植物蛋白每天摄入的含量在30～40 g范围以内,同时鼓励摄入BCAA,摄入剂量一般建议为4 g/d[34];伴随低蛋白血症时给予注射白蛋白。对于脂肪摄入,因肝脏脂代谢异常,不能耐受大量脂肪摄入,应选择n-6不饱和脂肪酸含量较低的中长链脂肪乳剂,不需要肉毒碱参与就可以直接进入线粒体氧化代谢,故而对肝功能影响较小[35]。然以上建议一则对于热量、三大营养物质等的补充仅有一个参考范围,不能提供具体的个性化用量及方案,临床实施起来较笼统,患者出院后居家应用难度大,不利于推广;二则,BCAA、白蛋白、脂肪乳剂、各类营养素等价格昂贵,患者经济负担大,同时由于肝硬化患者本身胃肠道功能减退,肝细胞功能下降等情况,远期治疗上不理想;三则,副反应多,例如肝硬化腹水长期或不当使用利尿剂将致电解质紊乱,合并肝性脑病时乳果糖的长期使用可见恶心呕吐、腹胀腹泻、低钾血症等不良反应。

治病求本作为中医治疗疾病的指导思想,一则,中医内治法等治疗可顺应脏腑生理特性、调和机体气血阴阳,从而改善肝脾等脏腑功能达到“治本”效果;二则,通过联合艾灸、耳穴压豆、穴位贴敷、音乐疗法等外治法,调节睡眠、情志,可明显改善患者营养状态及临床症状,提高生命质量;三则,可根据患者年龄、性别、体质等因素来辨证施用食疗药膳,尽量避免药物毒副作用,并减轻用药带来的经济负担;四则,通过八段锦、中医导引法等运动方式可达天人合一、治未病之效,居家推广度也大大提高。对肝硬化营养不良这一慢性疾病来说,相比于院内治疗,患者院外饮食营养、情志、运动、睡眠等方面的综合调理更加重要,在这方面中医有独特优势,而目前大多数人属于摄生自养,因此如何利用中医辨证理论科学合理地进行日常调理(例如研究出更多疗效显著、口感奇佳且易于制作的药膳并推广应用)从而使患者更好地在院外获益,在未来仍是一个需继续深入研究的问题。