张晓娟，左冬冬，于孙婉琪

（1. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040； 2. 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040； 3. 安徽中医药大学，安徽 合肥 230012）

钩藤来源于茜草科钩藤属植物，具有平肝、熄风、定惊等功效，主要分布在广东、广西等地，多以带钩茎枝入药。2020 年版《中华人民共和国药典》收载的钩藤基原植物为钩藤、大叶钩藤、毛钩藤、华钩藤和无柄果钩藤［1］。现代研究表明，钩藤主要含有生物碱类、三萜类、黄酮类、香豆素类、木脂素类等成分，具有抗炎、抗氧化、镇静、催眠等作用［2］。其中钩藤碱和异钩藤碱是钩藤最主要的活性成分，具有广泛的药理活性，可通过阻滞交感神经及神经节的过度兴奋，促使外周血管扩张、抑制胞内Ca2+释放等途径对原发性高血压、心血管扩张、动脉粥样硬化以及心律失常常见心血管疾病产生一定的疗效［3-6］。

钩藤始载于《名医别录》，列为下品，载其：“微寒，无毒。主小儿寒热，十二惊痫”。《本草纲目》曰：“钩藤，手、足厥阴药也。……钩藤通心包于肝木，风静火熄，则诸症自除。”《本草新编》言：“钩藤，去风甚速，……而火且愈炽矣。”《本草汇言》载：“钩藤，祛风化痰，定惊痫，安客忤，攻痘瘄之药也。”《本草正义》云：“钩藤，自《别录》即以为专治小儿寒热……洵是不亢不卑稳妥之法。”《药性论》言：“主小儿惊啼，瘈疭热壅。”《日华子本草》曰：“治客忤胎风。”《本草征要》载：“舒筋除眩，下气宽中。”《本草述》言：“治中风瘫痪，口眼歪斜，及一切手足走注疼痛，肢节挛急。又治远年痛风瘫痪，筋脉拘急作痛不已者。”临床常根据病种、证型及症状，配伍相应中药，如配伍天麻、法半夏、羚羊角、蜈蚣、菊花等发挥清热平肝、熄风止痉的作用；配伍全蝎、人参等发挥清热平肝、熄风定惊的作用；配伍天麻发挥平肝熄风止眩的作用［7］。笔者通过查阅相关研究文献，对钩藤的化学成分和药理作用进行整理，以期为钩藤的进一步开发利用提供思路。

1 化学成分

1.1 生物碱

目前，从钩藤中发现大约80 种生物碱类化合物，大部分生物碱属于吲哚类生物碱。袁亚红［8］从钩藤中分离鉴定了9 个生物碱类化合物，分别为去氢钩藤碱、喜树次碱、（－）－N－甲基金雀花碱、毛钩藤碱、去氢毛钩藤碱、缝籽嗪甲醚、3α－二氢卡丹宾碱、卡丹宾碱和喜果苷。其中，喜树次碱、（－）－N－甲基金雀花碱首次从该属植物中分离得到。其他生物碱类成分如钩藤碱［9－11］、异钩藤碱［9－11］、hisutein［12］、isorhynchophylline［12］、corynoxeine［12－13］、hirsutine［14］、异钩藤碱酸［15］、异大叶帽柱木碱［16］、柯诺辛碱［9－10］、异去氢钩藤碱［11］、异长春花苷内酰胺［17－18］、1，2，3，4－四氢－1－羰基－β－咔啉［19］和翅果定碱［20］等。

1.2 黄酮

目前，从钩藤中发现大约10 种黄酮类化合物。有研究者从钩藤中分离鉴定了一种二氢黄酮类化合物——高丽槐素，该化合物为首次在钩藤中被发现［8］。其他黄酮类化合物还包括表儿茶素［21］、山柰酚［22-23］、金丝桃苷［10，24］、槲皮素［17，22-23］、芦丁［17，22］、蒙花苷［23］、阿福豆苷［22］和manghaslin［22］等。

1.3 三萜类

目前，从钩藤中发现大约40 种三萜类化合物。如熊果酸［24-27］、羽扇豆烯酮［28］、齐墩果酸［24-25，29］、uncariursanic acid［28］、3β，6β，19α－trihydroxy－23－oxo－urs－12－en－28－oic acid［28］、6β，19α－dihydroxyurs－12－en－3－oxo－28－oic acid［29］、3β，6β，19α，23－tetrahydroxy－olean－12－en－28－oic acid［29］、quinovic acid［26，29］、quinovic acid 3β－O－β－D－glucopyranoside［29］、奎洛维酸－3－O－β－D－海藻糖苷［27］、奎洛维酸－3－O－β－D－吡喃葡萄糖苷（28→1）－β－D－吡喃葡萄糖苷［27］和环桉烯醇［26］等。

1.4 香豆素类、木质素和醌类

目前，从钩藤中发现的香豆素类、木质素和醌类化合物不多，主要是东莨菪素［20，24］、东莨菪内酯［16］、东莨菪亭［26］、3－diethylamino－5－methoxy－1，2－benzoquinone［15］、3－ethylamino－5－methoxy－1，2－benzoquinone［15］和α－tocopherolquinone［18］等。

1.5 酚类和甾醇类

袁亚红［8］从钩藤中分离鉴定了一种酚类化合物——3，4，5－三甲氧基苯酚。有研究者从钩藤中分离得到β－谷甾醇［24，26-27］、胡萝卜苷［30］、豆甾－4－烯－3－酮［16］、3β，5α，6β－三羟基豆甾烷［27］等甾醇类化合物。

2 药理作用

2.1 降压

研究发现，钩藤可以从抑制交感神经系统活性、阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统、改善内皮功能、发挥钙拮抗剂作用等方面产生降压作用［5］。吴利新［31］通过体外研究证实，从钩藤中提取总生物碱组分不但具有长效降压作用，还能缩小心肌梗死面积，抑制成纤维细胞增生，抗组织器官纤维化，抑制血管平滑肌细胞增生，从而发挥保护靶器官的作用。谢铃铃［32］探讨钩藤对血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）诱导的高血压小鼠的血压和心肌纤维化的影响，并通过体内和外实验研究证实钩藤对RhoA/ROCK1信号通路具有调控作用。张国欣等［33］发现钩藤碱对自发性高血压大鼠具有明显的降压作用。王舸等［34］探讨钩藤碱对肾性高血压大鼠血管紧张素、醛固酮（ALD）、降钙素基因相关肽（CGRP）的影响并分析其降压机制。结果发现钩藤碱的降压作用可能与提高血浆中CGRP、AngⅠ含量及降低ALD、AngⅡ含量，增加主动脉组织AngⅡ含量，进而调节肾系－血管紧张素－醛固酮系统，舒张血管平滑肌，使血管收缩能力减弱有关。王冠杰等［35］采用核磁共振代谢组学和分子对接方法，分析异钩藤碱对自发性高血压大鼠海马组织内源性代谢物的调控作用，主成分分析及偏最小二乘判别分析结果显示，各组分类趋势明显，共筛选出7 个差异性代谢物，这些代谢物主要涉及到糖代谢和谷氨酸代谢。分子对接技术表明异钩藤碱与9 个相关蛋白靶点结合较好。上述研究结果提示，异钩藤碱可调控自发性高血压大鼠海马组织的能量代谢和谷氨酸代谢异常。

2.2 抗氧化应激

吴依松［36］通过代谢组学技术描述阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）发病后脑内小分子化合物的变化，经过数据整合和通路分析，验证钩藤生物碱治疗AD 的可能作用途径。结果在小鼠脑组织中检测到7 种钩藤生物碱，其在脑内的空间分布存在一定差异，但主要都在小脑及大脑皮层中聚集，表明7 种钩藤生物碱对脑病均具有治疗潜力。进一步对两个组学数据进行整合分析，发现在健康与AD 模型小鼠脑中氨基酸类神经递质与部分脂质成分的异常变化，均与氧化应激密切相关，而钩藤生物碱可通过抑制氧化应激达到对神经细胞的保护作用。罗小金［37］研究发现，异钩藤碱可以通过增加SOD 及GSH－Px 活力，降低ROS 和MDA 水平，从而增加细胞的抗氧化能力，进一步发挥药理作用。MAHAKUNAKORN 等［38-39］建立H2O2诱导的NG108－15 细胞氧化损伤模型，结果发现钩藤中酚类成分可以抑制NG108－15 细胞氧化损伤，并且可以协同刺激细胞抗氧化防御体系。KAWAKAMI 等［40］建立谷氨酸诱导的PC12细胞氧化应激损伤模型，结果发现钩藤中多种吲哚生物碱可以抑制谷氨酸诱导的PC12细胞氧化应激损伤，且可协同起效。段少卿［41］对钩藤的石油醚、氯仿、乙酸乙酯、乙醇提取物以及钩藤总生物碱进行抗氧化活性测定，结果IC50值分别为20.432、1.547、0.028 3、0.003 26、15.298 mg/mL。

2.3 抗神经细胞凋亡

罗小金［37］建立Aβ25-35损伤的大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞（PC12）凋亡模型，结果发现异钩藤碱可提高Aβ25-35损伤的PC12 细胞存活率和增殖率，改善Aβ25-35损伤线粒体所引起的PC12 细胞凋亡，从而发挥抗神经细胞凋亡的作用。高丽娜等［42］研究发现，钩藤碱能显著提高PC12 细胞存活率，降低细胞坏死率和凋亡率。SHIM 等［43］研究发现，钩藤提取物可以抑制6－羟基多巴胺诱导的PC12 细胞中Caspase－3 活性。LEE 等［44］建立NMDA 诱导的大鼠海马神经元损伤，结果发现钩藤生物碱粗提物可以降低NMDA 诱导的大鼠海马神经元损伤，其机制与抑制凋亡相关基因Cjun，p53 和Bax 的表达相关。JANG 等［45］研究发现，华钩藤的己烷提取物可剂量依赖地显著降低谷氨酸诱导的凋亡细胞死亡，降低DR4 的表达，提高Xiap 和Bcl－2 的表达水平，显著阻止Bid 的清除，几乎完全阻滞Caspase－8、Caspase－9 和Caspase－3 的激活，且可清除多聚腺苷二磷酸－核糖聚合酶。

2.4 调节炎症因子及其相关通路

有研究者建立Aβ25-35损伤的大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞（PC12）凋亡模型，发现异钩藤碱通过减少TNF－α和IL－1β的表达，抑制NF－κB表达及其炎症信号通路，稳定线粒体膜电位，增强Bcl－2 表达的同时抑制Bax，继而调节Cyt－C 与Caspase－3 的表达［37］。YUAN 和SONG 等［46-47］研究发现，钩藤碱和异钩藤碱可呈浓度依赖地减弱促炎症因子的释放，并特异性调节ERK/MAPK、p38MAPK/MAPK、JNK/MAPK 信号通路。PARK 等［48］研究发现，华钩藤提取物可以显著提高光血栓皮层损伤（PCI）小鼠脑内Akt 和eNOS 磷酸化，通过调节Akt/eNOS信号通路阻止脑缺血损伤。

2.5 降脂

李霞等［49］研究钩藤水煎剂对大鼠高脂饲料肥胖性的影响，结果发现钩藤水煎剂可明显抑制高脂饲料肥胖大鼠的体质量增加，降低血清丙二醛、胰岛素水平并增加总抗氧化力水平，其作用机制可能是通过中枢性食欲抑制作用而实现的。罗蓉等［50］观察钩藤水煎剂对高脂性肥胖大鼠体质量、进食量、摄入热量、血糖、胰岛素、抗氧化能力的影响。结果发现，钩藤水煎剂可明显抑制高脂性肥胖大鼠的体质量、进食量，降低高脂性肥胖大鼠自由基和血清胰岛素水平。

2.6 抗脑缺血再灌注损伤

吴二兵等［51］建立小鼠颈总动脉不完全结扎及大鼠四动脉结扎模型观察钩藤碱抗脑缺血损伤的效应，测定钩藤碱对脑缺血大鼠脑中超氧化物歧化酶、乳酸脱氢酶活性及丙二醛、一氧化氮含量的影响，并在光镜下观察脑缺血/再灌后海马CA1 区的影响。结果10、15 mg/kg钩藤碱均能明显提高颈总动脉不完全结扎小鼠2 h 生存率，明显改善大鼠全脑缺血/再灌后海马CA1 区病变，并能提高全脑缺血/再灌后脑组织SOD、LDH 活性而降低MDA、NO 含量，其作用机制可能与抑制NO 合成，提高SOD活性，抑制脂质过氧化有关。

2.7 抗纤维化

钩藤不仅可显著抑制AngⅡ诱导的高血压小鼠的血压升高并改善由高血压引起的心肌纤维化，还可显著抑制AngⅡ诱导的CFs 的活化和增殖，降低胶原的生成和沉积，其作用机制可能与抑制RhoA/ROCK1 信号通路的异常激活有关［32］。边梦霓等［52］应用网络药理学与分子对接的方法阐明异钩藤碱抗肺纤维化的作用机制。结果靶点预测得到100 个异钩藤碱和肺纤维化共同作用靶点，GO 功能分析表明调节炎症反应、正向调节成纤维细胞增殖等多种生物过程参与肺损伤后的纤维化进程；得到了MAPK1、MAPK3、EGFR、VEGFA、PI3KCA、PI3KCD、AKT1及TNF等8个异钩藤碱治疗肺纤维化的预测靶点和以PI3K/Akt 信号通路为主的潜在作用途径；分子对接结果表明，异钩藤碱可以与选定的8 个靶点进行结合。可见，异钩藤碱可以通过调节肺纤维化的某些生物过程，介导以PI3K/Akt 信号通路为主的途径发挥肺损伤后的保护作用。陈晓等［53］基于细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）、p27Kip1 信号通路探究异钩藤碱对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用及机制。结果显示，不同剂量异钩藤碱均能明显减轻肺组织结构的损伤、降低炎症细胞的浸润和胶原的沉积；此外，异钩藤碱不同程度地降低肺组织TGF－β1、collagen Ⅰ和α－SMA mRNA 和蛋白的表达；抑制了肺组织ERK1/2 的磷酸化、上调p27Kip1、下调CDK2 和Cyclin E1 的蛋白表达。不同剂量异钩藤碱能够明显抑制TGF－β1 诱导的肺成纤维细胞增殖、显著降低细胞迁移能力；明显降低TGF－β1 诱导的collagen Ⅰ和α－SMA mRNA 和蛋白的表达，同时降低ERK1/2 的磷酸化水平、上调p27Kip1 和下调CDK2 和Cyclin E1 的蛋白表达。可见，异钩藤碱可能通过抑制ERK1/2信号通路、上调p27Kip1 的表达抑制肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减轻了博来霉素诱导的肺纤维化。

2.8 调整肠道菌群

张国欣等［33］观察钩藤碱对自发性高血压大鼠肠道菌群的影响。结果大鼠肠道中Firmicutes 丰度降低，Bacteroidetes 丰度增加，Oscillospira、Ruminococcus 丰度明显减少，Prevotella 丰度显著升高，可见钩藤能一定程度上改善肠道菌群紊乱，优化肠道菌群组成。

2.9 抗抑郁

张学等［54］研究异钩藤碱对抑郁小鼠海马神经细胞凋亡和氧化应激的影响及其作用机制。结果发现，异钩藤碱可通过抑制神经细胞凋亡和氧化应激改善抑郁小鼠的抑郁行为，其作用机制可能与抑制JNK 信号通路活化有关。王陈等［55］考察钩藤源活性化合物297 和315 对慢性不可预知温和应激（CUMS）小鼠的影响。结果发现化合物297可显著改善CUMS小鼠的焦虑和抑郁样行为，同时可改善CUMS 小鼠的空间学习记忆功能，提示化合物297 可能具有抗应激作用。刘松林［56］研究钩藤总生物碱的抗抑郁作用及可能的作用机制。结果发现，钩藤总生物碱具有明显的抗抑郁作用，其机制可能与调节下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴功能，减少血清中TNF－α 和NO 含量以及增加脑内单胺类神经递质含量有关。

2.10 抗癌

李亚威等［57］探讨毛钩藤碱对人宫颈癌Ca Ski细胞增殖、凋亡、转移、侵袭的影响及机制。结果发现毛钩藤碱可以抑制人宫颈癌Ca Ski 细胞的增殖、转移及侵袭，并能诱导凋亡，作用机制与调控Src/STAT3 及HIF－1α/上皮间充质转化（EMT）信号通路有关。

3 小结

综上所述，钩藤具有多种化学成分，这些化学成分又具有多样的药理作用，可以作用在RhoA/ROCK1、ERK/MAPK、p38MAPK/MAPK、JNK/MAPK、Akt/eNOS、PI3K/Akt、ERK1/2、p27Kip1、PI3K/Akt/GSK－3β、Src/STAT3和HIF－1α/EMT信号通路。

目前关于钩藤药理机制的研究主要集中在动物实验，缺乏足够的临床验证，特别是真实世界的研究，且钩藤有效成分具体作用机制和不同剂型对其有效成分的影响有待深入研究，同时其药理机制中涉及的信号通路和调控分子较多且复杂，关键的调控靶点亦不明确。因此，下一步应当加大对钩藤细胞层面的机制研究，基于基因片段等技术手段阐明钩藤的作用机制；并基于真实世界对钩藤的临床应用进行研究。