张利鹏，杨薇，张玉涛，王起云，孙晓伟，2，李洪涛，2✉

（1. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040； 2. 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

强直性脊柱炎（AS）是脊柱关节炎（SpA）中的一种，骶髂关节炎是AS 的早期特征性症状之一，附着点炎为其特征性病理改变，在AS 的病理、生理学中起着核心作用［1-2］。我国AS患病率为0.3%左右，男女比例为2 ～ 4∶1，女性发病较缓慢且病情较轻［3］。AS 的主要临床表现为炎症性下腰痛、脊柱功能受限甚至畸形等，导致患者生活质量下降，增加患者和社会的负担［4］。本病尚无根治办法，以对症治疗为主，目前治疗AS 的药物主要包括非甾体抗炎药、传统抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等，但这些药物存在消化道反应、肝肾毒性、心血管反应及感染等诸多风险［5］。中医药疗法相对于西药治疗具有副作用小、经济便捷、针对性强、标本并重的优势。益肾蠲痹汤是国医大师朱良春治疗AS 的常用方，诸多研究证实了益肾蠲痹汤治疗AS 的有效性［6-7］。超声在AS 的早期诊断、评估及临床疗效监测方面，效能与核磁共振成像相当，在观测早期AS相关附着点病变时更具优势［8-10］。因此，本研究针对于研究地区人群的体质及气候等条件将原方进行加减化裁拟为加减益肾蠲痹汤，观测其在超声学角度对于早期活动性AS肾虚督寒证的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2022 年1 月—2023 年1 月就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院门诊的52 例符合肾虚督寒证AS 诊断标准的患者，遵循随机、双盲、阳性治疗的平行对照原则，根据性别使用区组随机分组法将患者随机分为对照组及观察组，每组各26 例。患者自身及评估医师对分组均不知情。两组患者年龄、体质量指数（BMI）、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。本研究所有流程严格按照更新后的《赫尔辛基宣言》相关规定进行。本研究已通过黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审核。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组别对照组观察组例数26 26性别（男/女）20/6 20/6年龄/岁27.88 ± 4.03 28.35 ± 3.88 BMI/（kg/m2）23.20 ± 0.99 23.24 ± 1.03病程/月8.15 ± 4.24 7.58 ± 3.96

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

符合《强直性脊柱炎诊疗规范》［3］中的AS 诊断标准。①下腰背痛持续至少3 个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；②腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常参考值；④双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级。患者符合第④条，并符合第① ～ ③条中的任意1 条可诊断AS。

1.2.2 中医辨证标准

符合《强直性脊柱炎长期管理专家共识（2021年）》［11］中强直性脊柱炎肾虚督寒证的诊断标准。腰骶、脊背、臀疼痛，僵硬不舒，牵及膝腿痛或酸软无力，畏寒喜暖，得热则舒，俯仰受限，活动不利，甚则腰脊僵直或后凸变形，行走坐卧不能，或见男子阴囊寒冷，女子白带寒滑，舌暗红，苔薄白或白厚，脉多沉弦或沉弦细。

1.3 纳入标准

①符合中、西医诊断标准；②年龄15～40 岁；③经超声微血流成像检查证实骶髂关节存在炎性血流信号者；④1 个月内未曾接受治疗者；⑤意识清晰，语言流畅，能积极配合治疗并签署患者知情同意书。

1.4 排除标准

①其他因素所致的骶髂关节炎患者；②孕期及哺乳期妇女；③有严重的心脑血管等急性疾病、肝肾功能异常者；④BMI ＞ 25 kg/m2；⑤强直性脊柱炎已经出现脊柱完全僵直、屈曲变形者及骶髂关节已融合者；⑥对研究用药不耐受者。

1.5 脱落及剔除标准

①纳入后中断治疗或记录不全者；②受试者自行退出或途中失访者；③未按照规定方法进行治疗者；④出现严重中药过敏产生不良反应者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组

口服双氯芬酸钠缓释片（中美史克制药有限公司，批准文号：国药准字H10980297）75 mg/次，1次/d，晚餐同餐服。柳氮磺吡啶肠溶片（上海信谊天平药业有限公司，批准文号：国药准字H31020557）75 mg/次，3 次/d，餐后1 h 口服。在口服西药的基础上配合口服安慰剂汤药治疗。安慰剂组成如下：5%试验药及淀粉、苦味剂、食用色素等。制备方法：取加减益肾蠲痹汤15 mL，再加入适量淀粉、苦味剂、食用色素、焦糖，充分混合后加入清水使用自动煎药机煎制成300 mL药液并装包成袋，每日1 剂，300 mL，早晚分服，4 周为1个疗程。

1.6.2 观察组

在对照组治疗方案基础上配合口服加减益肾蠲痹汤治疗。组方：狗脊20 g，熟地黄15 g，淫羊藿15 g，防风10 g，羌活10 g，独活10 g，炙全蝎10 g，炙蜈蚣10 g，蜂房15 g，炙土鳖虫20 g，炙僵蚕15 g，甘草10 g。中药饮片均由黑龙江中医药大学附属第一医院中药饮片药房提供，使用自动煎药机煎制成300 mL 药液并装包成袋，每日1剂，300 mL，早晚分服，4周为1个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分

参照2002 年《中药新药临床研究指导原则（试行）》［12］中的评价标准。主症积分：腰脊背疼痛、脊背疼痛、腰脊活动受限、关节肿胀及晨僵按照轻、中、重度分别计5、10、15 分；次症积分：关节作冷、乏力、腰膝酸软及畏寒喜暖按照轻、中、重度分别计3、6、9分；中医证候积分为主症积分和次症积分之和。

1.7.2 MASEI评分

使用SIEMENS S2000 型超声诊断仪，线阵探头9L4型，超声频率采用4～13 MHz。检查部位包括双侧三头肌、股四头肌、近端髌腱、远端髌腱、跟腱以及足底腱膜近端的附着处，具体评分标准参考2009 年DE MIGUEL［13］提出的评分标准。

1.7.3 骶髂关节血流分级及RI指数

采用Aplio400 彩色多普勒超声诊断仪（日本东芝公司），配备有SMI 模式，探头频率5～14 MHz。采用肌肉骨骼条件常规扫查，确定骶髂关节位置，定位完成后调整至SMI 模式，调节彩色增益至小血管刚好被检出，评估血流情况。血流信号分级，0级：无信号；1级：单支血管信号；2 级：点状血管信号；3 级：汇合血管信号。出现动脉血流信号时测量其RI 指数，重复3 次取平均值。

1.7.4 BASDAI评分

调查表共包括6个问题，要求患者根据过去1周的状态回答，主要包括疲劳的总体程度、颈背及髋部痛的程度、其他关节肿胀或疼痛的程度、压痛或触痛、晨僵程度及晨僵时间。前5题共10分，第6题4分。

1.7.5 监测不良反应

包括主要生命体征、肝肾功能、消化系统及其他不良反应，发生不良反应后及时进行干预，必要时终止治疗并记录在案。

1.8 临床疗效判定标准

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［12］中的判定标准。临床痊愈：中医证候积分降低 ≥ 95%；显效：95% ＞ 中医证候积分降低 ≥ 70%；有效：70% ＞ 中医证候积分降低 ≥ 30%；无效：中医证候积分降低 ＜ 30%。

1.9 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。其中符合定量数据且为正态分布者采用±s表示。符合正态分布的定量数据组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。不符合正态分布的定量数据组内及组间比较均采用秩和检验，等级资料组间比较采用χ2检验，组内采用秩和检验。P＜ 0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为96.2%，对照组总有效率为73.1%，两组比较差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］

2.2 两组患者治疗前后MASEI评分比较

治疗前，两组MASEI 评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，两组患者MASEI评分较治疗前明显降低（P＜ 0.05），且观察组的MASEI 评分较对照组明显改善（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后MASEI评分比较（±s，分）

表3 两组患者治疗前后MASEI评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜ 0.05。

治疗后26.50 ± 2.57a 23.96 ± 2.20ab组别对照组观察组例数26 26治疗前31.58 ± 2.98 31.42 ± 2.42

2.3 两组患者治疗前后骶髂关节血流分级及RI指数比较

治疗前，两组骶髂关节血流分级及RI 指数比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，两组患者骶髂关节血流分级及RI 指数均明显改善（P＜ 0.05），且观察组较对照组改善更明显（P＜ 0.05）。见表4和表5。

表5 两组患者治疗前后RI指数比较（±s）

表5 两组患者治疗前后RI指数比较（±s）

注：与治疗前比较，aP ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜ 0.05。

治疗后0.63 ± 0.09a 0.69 ± 0.06ab组别对照组观察组例数26 26治疗前0.53 ± 0.09 0.53 ± 0.08

2.4 两组患者治疗前后BASDAI评分比较

治疗前，两组患者BASDAI 评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，两组患者BASDAI 均较治疗前改善（P＜ 0.05），且观察组较对照组改善更明显（P＜ 0.05）。见表6。

表6 两组患者治疗前后BASDAI评分比较（±s，分）

表6 两组患者治疗前后BASDAI评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜ 0.05。

治疗后4.72 ± 0.73a 4.27 ± 0.61ab组别对照组观察组例数26 26治疗前5.75 ± 0.95 5.78 ± 0.88

2.5 两组患者治疗前后中医证候积分比较

治疗前，两组患者主症、次症及中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，两组患者主症、次症及中医证候积分均降低，差异具有统计学意义（P＜ 0.05），且观察组改善程度优于对照组（P＜0.05）。见表7。

表7 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

表7 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜ 0.05。

组别对照组例数26观察组中医证候积分23.77 ± 2.78 15.50 ± 3.10a 24.08 ± 3.21 10.38 ± 3.19ab 26时间治疗前治疗后治疗前治疗后主症积分16.85 ± 2.41 11.15 ± 2.28a 17.54 ± 2.67 7.92 ± 2.30ab次症积分6.92 ± 1.26 4.35 ± 1.60a 6.54 ± 1.17 2.46 ± 1.56ab

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

52 例患者均完成治疗，观察组中恶心呕吐3 例、转氨酶升高1 例、消化不良1 例、皮疹1 例；对照组中发生恶心呕吐3 例、消化不良1 例，予对症治疗后症状均好转。两组不良反应发生率比较，无统计学意义（P＞ 0.05）。见表8。

表8 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］

3 讨论

研究发现，附着点炎是造成AS患者疾病负担的重要因素，同时附着点炎可能预示着结构性损伤［14］。骶髂关节炎作为AS的首发症状，是早期引起炎性下腰痛的主要原因，其主要病理改变为骨髓水肿、关节囊炎、附着点或滑膜炎等［2，15］。因此，早期发现、测量及治疗AS 患者的附着点炎及骶髂关节炎对于病情控制有着重要作用。

AS属于中医学“骨痹”“大偻”等范畴［6］。国医大师朱良春［16］认为，本病先有阳气亏虚的因素，病邪遂乘虚袭踞经隧，气血为邪所阻，雍滞经脉，留滞于内，深入骨，胶着不去，痰瘀交阻，凝涩不通，邪正混淆，久则深入骨骱脊髓，骨髓空虚，最终形成本病。在治疗上朱老认为顽痹病变在骨，骨又为肾所主，而督脉能督司一身之脉，故“益肾壮督”是治本之道［17］。本研究结合北方地区多寒、多风的特点，对益肾蠲痹汤进行加减化裁，拟为加减益肾蠲痹汤。方中狗脊补肾填精，坚骨脊，强督脉，壮腰膝为君药。熟地黄补肾填精，能滋肾水，封填骨髓；淫羊藿补肾壮阳、祛风除湿，主筋骨挛急、腰膝无力、风湿痹痛为臣药。独活辛散通达，胜湿活络，去肾间风邪，搜肝风，泻肝气，治项强腰脊痛；防风入膀胱经，祛风胜湿、脊强而厥，善治脊背痛，颈项强；炙全蝎、炙蜈蚣、炙地虫、炙僵蚕、蜂房钻透剔邪为佐药。羌活散风除湿为太阳经药，主治督脉为病为使药。甘草调和诸药，共奏益肾壮督、蠲痹通络之效。

AS是一种慢性炎症性风湿性疾病，由先天性免疫系统和获得性免疫系统对环境因素的反应失衡引起，目前认为固有淋巴样细胞在AS 的发病机制中起重要作用。AS 主要相关炎性因子包括肿瘤坏死因子 -α（TNF - α）、白细胞介素 - 17（IL - 17）、白细胞介素 -23（IL - 23）、白细胞介素 - 6（IL - 6）等。TNF - α被认为是AS早期病变的主要细胞因子，在疾病初期TNF - α大量存在于AS患者的骶髂关节，在疾病过程中参与炎症反应、免疫调节、骨细胞破骨及成纤维细胞增生等过程［18］。IL - 17 在AS 病程中对骨代谢有复杂的影响且可以诱导M1 型巨噬细胞分泌TNF - α、IL - 6 等炎症因子［19］。STAVRE 等［1］研究发现，IL - 23 可能在AS 炎症初期附着点组织修复过程失调时促进炎症的传播，其还可通过IL - 23/IL - 17 轴进而对IL - 17 产生影响。研究表明，炎症和机械性的反复刺激使附着点释放炎性因子和神经肽等物质，此类物质将刺激和敏化末端结构中的初级传入神经元，还会导致神经血管向附着点部位生长，伤害性假单极神经元通过从外周末梢释放神经递质，从而诱导新生血管和外周疼痛敏化［20］。

加减益肾蠲痹汤中的狗脊、熟地黄、淫羊藿、防风及独活等均对炎症因子TNF - α 有一定抑制作用。许多学者研究发现，狗脊可降低血液中的炎症因子TNF - α、IL - 6 以及炎症介质一氧化氮等［21］。张明焕等［22］研究表明，熟地黄多糖可以抑制TNF - α 的表达，其机制可能与调控miR - 140及炎性因子的表达有关。严斐霞等［23］研究表明，熟地黄可通过抑制IFN - γ的磷酸化、阻断ERK1/2 信号通路及抑制NF - κB 通路减少炎症因子产生。大量研究表明，淫羊藿骨髓间充质干细胞共育液能降低关节炎中TNF - α的表达，还可降低桥本甲状腺炎模型小鼠血清中的IL - 17、IL - 23 的表达水平［24-25］。刘淇等［26］研究表明，防风中的原酮及色原苷和挥发油等脂溶性成分可通过抑制NF - κB 信号通路减少TNF - α 的表达。罗淑芳等［27］对深静脉血栓模型大鼠给予土鳖虫后，血清IL - 1β 和TNF - α 水平均显著降低。方中全蝎、蜈蚣及羌活均有良好的镇痛作用。蝎毒的镇痛效果强于吗啡，对于各种疼痛都能够减轻，且全蝎中的蝎毒镇痛活性肽可减轻中枢性疼痛［28］；蜈蚣水提物在热板、醋酸导致的疼痛实验中表现出最强的镇痛作用［29］。马丽梅等［30］研究表明，羌活的提取物紫花前胡苷具有一定的镇痛作用。综上，加减益肾蠲痹汤治疗AS 的机理可能是通过降低患者炎性因子水平、抑制疼痛产生，从而缓解骶髂关节及附着点炎症，减轻患者疼痛从而治疗早期活动性AS。

本研究结果显示，观察组治疗后MASEI 评分、骶髂关节血流分级、骶髂关节血流RI指数、BASDAI评分较对照组均有明显改善，且中医证候积分改善情况及总体有效率明显优于对照组，两组不良反应发生率无明显差别。可见，加减益肾蠲痹汤可改善AS患者的附着点炎，可有效减少患者早期骶髂关节新生血流，改善骶髂关节血流动力学，缓解骶髂关节炎症，提高患者脊柱活动度，降低疾病活动度。加减益肾蠲痹汤对于早期活动性AS 有良好的治疗效果，且具有一定的安全性，值得临床进一步研究推广。