于 鹏,段 炼,王子振彪,付 昆

海南医学院第一附属医院关节外科,海南海口 570102

骨关节炎是一类由机械因素、生物因素、免疫因素等诱发的慢性关节性病变,其患者会出现关节疼痛、肿胀、肌肉萎缩等临床症状,严重时会出现关节畸变,甚至会导致残疾,严重威胁患者的健康[1-2]。创伤性骨关节炎(PTOA)是由创伤或超负荷引发的关节退行性疾病,是常见的骨关节炎类型之一,临床常通过骨关节人工置换术等方式予以治疗,但由于手术创伤较大,部分患者术后恢复效果并不理想,故探索与患者预后相关的因素,并据此实施针对性治疗非常必要[3-4]。骨硬化蛋白(SOST)是一种主要由骨细胞和成骨细胞合成分泌的糖蛋白,可通过介导Wnt通路参与骨细胞增殖、分化、凋亡过程[5]。MIN等[6]研究发现,SOST在有、无膝骨关节炎患者的血清中表达水平存在明显差异,提示其可能与骨关节炎发生、进展相关。分泌型卷曲相关蛋白5(SFRP5)是由人染色体10q24.1基因编码、主要由脂肪细胞合成分泌的脂肪因子,相对分子质量约为(30～40)×103,既往有研究表明其可作为抗炎因子参与到机体的代谢与炎症反应中[7-8]。但对于SOST、SFRP5在PTOA患者中的表达情况,以及其对患者预后的预测价值却鲜有报道。鉴于此,本研究分析PTOA患者血清SOST、SFRP5水平变化及其对预后的预测价值,以期为PTOA患者的预后评估和临床治疗提供有效参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1月至2022年1月本院收治的84例PTOA患者作为疾病组。其中男45例,女39例,年龄29～71岁,平均(45.25±9.06)岁,体重指数(BMI)为20.92～31.11 kg/m2,平均(26.52±2.47)kg/m2。纳入标准:(1)均符合《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[9]中PTOA诊断标准,并结合临床特征与影像学诊断确诊为PTOA;(2)均为单肢发病,且患肢遭受过膝关节创伤;(3)近1个月内无抗炎药等影响SOST、SFRP5水平的药物使用史;(4)患者及家属均对本研究知情同意且接受随访。排除标准:(1)合并非PTOA、风湿/类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等其他类型骨关节炎;(2)合并痛风、膝关节结核、肿瘤等疾病;(3)合并其他类型感染性疾病;(4)合并糖尿病、血液系统疾病、免疫系统疾病;(5)合并肝、肾等重大器官功能不全。另选取同期在本院体检的健康者84例作为健康组。其中男43例,女41例,年龄27～73岁,平均(45.50±9.31)岁,BMI为21.21～30.80 kg/m2,平均(26.49±2.51)kg/m2。两组年龄、性别、BMI比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2方法

1.2.1标本采集与血清SFRP5、SOST检测 采集疾病组和健康组禁食10 h的静脉血4 mL,4 200 r/min离心10 min,分离上层血清,-80 ℃储存备用。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清SFRP5、SOST水平,ELISA试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司,检测均严格按照说明书流程进行操作。

1.2.2膝关节功能评估 采用Lysholm膝关节功能评分评估疾病组患者膝关节功能[10],该Lysholm膝关节功能评分量表共包含跛行、支撑、交锁、不稳定、疼痛、肿胀、爬楼梯、下蹲8项内容,分值越高,患者膝功能越好。统计疾病组患者病程、发病部位、入院时凯尔格伦-劳伦斯(K-L)分级、半月板撕裂情况、软骨Outerbridge分级、有无游离体、术后长期锻炼等情况。

1.2.3随访与分组 对疾病组患者进行为期1年的随访,随访形式以到院复查为主,随访截止至2023年1月31日,将末次随访Lysholm膝关节功能评分≥70分的患者作为预后良好组,末次随访Lysholm膝关节功能评分<70分者作为预后不良组。

2 结 果

2.1疾病组与健康组血清SOST、SFRP5水平比较 与健康组比较,疾病组血清SOST、SFRP5水平均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 疾病组与健康组血清SOST、SFRP5水平比较

2.2疾病组血清SOST、SFRP5水平与Lysholm膝关节功能评分之间的相关性 疾病组Lysholm膝关节功能评分为[74.00(57.75～80.25)分]。Spearman相关性分析结果表明,疾病组血清SOST、SFRP5水平均与Lysholm膝关节功能评分呈正相关(r=0.689、0.543,P<0.001)。见图1。

图1 疾病组血清SOST、SFRP5水平与Lysholm膝关节功能评分的相关性

2.3Logistic回归分析PTOA患者预后影响因素 疾病组随访1年期间无病例缺失。预后良好组55例,预后不良组29例,疾病组预后不良发生率为34.52%(29/84)。预后不良组BMI>25 kg/m2、入院时K-L分级为Ⅲ/Ⅳ级、软骨Outerbridge分级为Ⅲ/Ⅳ级患者占比均高于预后良好组,术后长期锻炼患者占比和血清SOST、SFRP5水平均低于预后良好组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 预后不良组与预后良好组一般资料比较[n(%)或

PTOA患者预后情况作为因变量(良好=0,不良=1),将表2中差异有统计学意义的因素作为自变量,进行多因素Logistic回归分析。自变量赋值情况:BMI(≤25 kg/m2=0,>25 kg/m2=1)、入院时K-L分级(Ⅰ/Ⅱ级=0,Ⅲ/Ⅳ级=1)、软骨Outerbridge分级(Ⅰ/Ⅱ级=0,Ⅲ/Ⅳ级=1)、术后长期锻炼(可=0,否=1)、SOST(实测值)、SFRP5(实测值)。多因素Logistic回归分析结果显示,BMI>25 kg/m2、入院时K-L分级为Ⅲ/Ⅳ级、软骨Outerbridge分级为Ⅲ/Ⅳ级均为PTOA患者预后不良的独立危险因素(P<0.05);术后长期锻炼、SOST水平、SFRP5水平为保护因素(P<0.05)。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析PTOA患者预后的影响因素

2.4血清SOST、SFRP5水平对PTOA患者预后的预测效能 ROC曲线分析显示,血清SOST、SFRP5水平联合预测PTOA患者预后不良的灵敏度比血清SOST、SFRP5水平单独预测PTOA患者预后不良的灵敏度高(χ2=5.497,P=0.019;χ2=4.350,P=0.037);血清SOST、SFRP5水平联合预测PTOA患者预后不良的特异度与血清SOST、SFRP5水平单独预测PTOA患者预后不良的特异度比较,差异无统计学意义(χ2=0.293,P=0.589;χ2=0.077,P=0.781)。血清SOST、SFRP5水平联合预测PTOA患者预后不良的ROC曲线下面积(AUC)均高于SOST、SFRP5水平单独预测PTOA患者预后不良的AUC(Z=2.316,P=0.021;Z=2.356,P=0.019)。见表4、图2。

图2 血清SOST、SFRP5水平预测PTOA患者预后的ROC曲线

表4 血清SOST、SFRP5水平对PTOA患者预后的预测分析

3 讨 论

PTOA是一种在运动医学领域常发的疾病,关节软骨受损、韧带受损、关节脱位、关节骨折等创伤因素是其常见致病因素[11]。目前软骨细胞死亡被认为是导致PTOA发生的重要机制;同时,各种创伤导致的关节内炎症因子释放也可促进软骨基质降解,加重软骨损伤,促进PTOA的发生发展[12]。鉴于此,探索与软骨细胞行为和炎症反应相关的细胞因子表达对PTOA治疗具有重大临床意义。

既往研究表明,Wnt/β-catenin信号通路是维持骨与软骨稳定的重要因素,而在骨关节炎疾病中,激活此通路并未对软骨细胞的合成代谢发挥促进作用,反而加速软骨的退行性病变[13]。SOST是一种特殊的骨细胞蛋白,可通过竞争性结合Wnt受体LRP5/6抑制Wnt/β-catenin信号通路[14],据此推测SOST高表达有利于抑制PTOA的发生与发展。SHEN等[15]研究发现,膝骨关节炎患者血清SOST水平显著下调,抑制SOST可促进膝骨关节炎的进展。LIAO等[16]研究表明,促进SOST的分泌释放可对膝关节骨性关节炎大鼠的滑膜炎症和软骨损伤发挥缓解作用。SFRP5是一类由白色脂肪组织合成分泌的糖蛋白激素,会参与调控糖尿病、心脏病等疾病的进展[17-18]。袁家楠等[19]研究表明,SFRP5具有抑制Wnt/β-catenin信号通路的作用,此与SOST相似,推测其对软骨细胞同样具有调控作用。SUN等[20]研究表明,SFRP5可通过竞争性结合Wnt5a配体,抑制Wnt5a/c-Jun N-端激酶信号通路,抑制炎症因子释放和软骨细胞凋亡。饶敏等[21]研究表明,SFRP5在哮喘病患儿血清中表达水平下调,其可作为抗炎因子负向调控患儿气道炎症反应。本研究结果发现,与健康组比较,疾病组血清SOST、SFRP5水平均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),提示二者均参与PTOA的发病进展过程,推测二者在PTOA患者中表达下调可能削弱了其对Wnt/β-catenin信号通路与炎症反应的抑制作用,增加了患者软骨细胞的损伤程度。

本研究结果发现,疾病组血清SOST、SFRP5水平均与Lysholm膝关节功能评分呈正相关,血清SOST、SFRP5水平联合预测PTOA患者预后不良的AUC均高于SOST、SFRP5水平单独预测PTOA患者预后不良的AUC(Z=2.316,P=0.021;Z=2.356,P=0.019),表明血清SOST、SFRP5联合预测PTOA患者预后不良的效能更好,提示血清SOST、SFRP5水平可作为PTOA患者预后评价的辅助指标。另经多因素Logistic回归分析显示,BMI>25 kg/m2、入院时K-L分级为Ⅲ/Ⅳ级、软骨Outerbridge分级为Ⅲ/Ⅳ级均为PTOA患者预后不良的独立危险因素,术后长期锻炼、SOST、SFRP5水平为保护因素,此结果与既往报道结果一致[22-23],提示临床应加大对PTOA患者以上因素的关注度,及早实施干预。

综上所述,PTOA患者血清SOST、SFRP5水平较健康者降低,二者与PTOA患者的不良预后相关,且其对患者预后具有一定的预测价值。后续可扩大样本的容量、类型进行更深入的研究,为预测PTOA患者预后不良提供参考。