戴政文,钟传棋,杨志新

(1.湖北省中医院,湖北 武汉 430061;2.湖北中医药大学附属医院, 湖北 武汉 430061;3.湖北省中医药研究院, 湖北 武汉 430074)

痛风性关节炎(Gouty arthritis,GA)是临床常见的疾病,其机制为嘌呤代谢障碍、尿酸排泄障碍,40岁以上的男性是其高发人群[1]。关节疼痛、肿胀是多数痛风患者的首发症状,过量的尿酸盐沉积于关节囊、软骨,引起局部炎症反应,临床表现为第1跖趾关节疼痛、红肿,随着病情进展,关节结构被破坏后致残[2-3]。目前西医治疗GA的药物包括非布司他、激素、非甾体类抗炎药物,短期疗效确切,但其可引起不同程度的胃肠道不适,严重者可出现骨髓抑制及肝、肾损害等不良反应[4]。

GA与传统医学之所述之“痹证”“历节病”等疾病范畴一致,发病初期多为风湿热痹型。随着病程进展,久病伤阳,风寒湿痹型患者的比例增加。治则以祛风除湿、散寒止痛为法[5]。桂枝芍药知母汤首载于《金匮要略》,主治寒热错杂证[6]。本研究采用桂枝芍药知母汤联合非布司他、塞来昔布治疗GA急性期,观察其疗效,并探讨其机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月至2022年2月收治的GA急性期患者110例。病例纳入标准：①符合《临床诊疗指南风湿病分册》[7]中标准;②符合《风湿病中西医诊疗概要》[8]中风寒湿痹型的辨证标准;③年龄≥18岁,<70岁;④1个月内无糖皮质激素等相关药物使用史。排除标准：①存在严重脑血管病者;②近期有心脏手术或冠脉造影者;③继发性痛风或肝肾功能障碍者;④合并原位或转移恶性肿瘤、精神疾病、全身感染者;⑤对研究方案中中药或西药成分过敏或处于哺乳期患者、孕妇;⑥关节严重畸形、丧失劳动能力者。采用随机抽样法将患者分为两组。对照组55例,男30例,女25例;年龄22～68岁,平均(50.17±9.36)岁;病程(急性发作)1～48 h,平均(22.74±6.48)h;发作部位：掌指关节6例(10.91%),膝关节18例(32.73%),跖趾关节16例(29.09%),跖拇关节15例(27.27%)。观察组55例,男32例,女23例;年龄22～66岁,平均(51.02±9.55)岁;病程1～48 h,平均(21.85±6.96)h;发作部位：掌指关节11例(20.00%),膝关节17例(30.91%),跖趾关节12例(21.82%),跖拇关节15例(27.27%)。两组一般资料具有可比性(P>0.05)。本研究经院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组患者均适当休息、保护受累关节、低嘌呤饮食、戒酒,每日饮水量不低于2000 ml。

1.2.1 对照组：给予非布司他+塞来昔布胶囊治疗,非布司他40 mg,1次/d;塞来昔布0.2 g/次,1次/d。

1.2.2 观察组：给予西药+桂枝芍药知母汤治疗,西药治疗同对照组,桂枝芍药知母汤方用桂枝、芍药、白术、防风、生姜各15 g,知母、麻黄、制附片(先煎)、甘草各10 g。湿热盛者去制附片、桂枝,加生石膏、黄柏、金银花、连翘、土茯苓;湿浊较甚者加土茯苓、川萆薢;疼痛较甚者加乌药、延胡索;痹久入络者加乌梢蛇、络石藤。上药水煎两次,合并煎液共约300 ml,早晚各温服150 ml。两组疗程均为7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 中医证候积分[9]：包括关节疼痛、肿胀、压痛、活动障碍4项和全身症状、皮色皮温2项等,单项积分分值0～3分,对应症状的无、轻、中、重。

1.3.2 检测方法：于治疗前、治疗3 d后、治疗7 d后等3个时间节点采集患者的静脉血标本5 ml,取血前禁食水8 h以上,血标本分为三份。一份采用生化分析仪(日本日立公司,7600型)检测UA;另一份采用魏氏法血沉架、血沉管检测ESR;第三份离心取血清,转速3000 r/min、时长10 min。采用ELISA法检测血清IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R水平,试剂盒：南京建成生物工程研究所,检测仪器：酶标仪(美国BIO-TEK公司,ELX800型)。

1.3.3 不良反应：统计不良反应情况。

1.4 疗效标准[7]于疗程结束后根据患者的临床症状(关节的红、肿、热、痛)、实验室指标和中医症状积分减少率制定评价标准：①临床痊愈：临床症状消失,UA、ESR恢复至正常范围,且积分减少率≥95%;②显效：关节症状显著改善,实验室指标基本正常,70%≤积分减少率<95%;③有效：关节症状和实验室指标均有所减轻,且30%≤积分减少率<70%;④无效：未达到上述标准。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较 观察组总疗效高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗3、7 d后,两组皮色皮温、全身症状及关节相关积分较治疗前下降,观察组较对照组更低,且两组治疗7 d后低于治疗3 d后(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后UA、ESR比较 治疗3、7 d后,两组UA、ESR较治疗前下降,观察组较对照组更低,且两组治疗7 d后UA、ESR低于治疗3 d后(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后UA、ESR比较

2.4 两组患者治疗前后IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R水平比较 治疗3、7 d后,两组IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R较治疗前下降,观察组较对照组更低,且两组治疗7 d后上述指标低于治疗3 d后(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R水平比较

2.5 两组患者不良反应比较 治疗期间,观察组发生胸闷1例、胃肠道症状4例,对照组发生胸闷2例、胃肠道症状8例和皮疹1例。两组不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者不良反应较轻,未停止用药,均自行缓解。

3 讨 论

痛风是临床常见的代谢性疾病,血尿酸长期处于超饱和状态,析出尿酸钠盐微结晶,刺激机体产生免疫反应,引起免疫炎症细胞活化,引发非特异性关节炎症反应[10-11]。GA起病较急,第一跖趾关节是其最常受累的部位,严重者可引起关节畸形、活动受限,降低其生存质量[12-13]。近年来GA发病率不断升高,患者低龄化。西医对于痛风以抗炎、促尿酸排泄、消除痛风石等对症治疗为主,非布司他、塞来昔布是其中的常用药物,但药物的不良反应常会影响疾病的治疗[14]。

中医认为,痛风多为本虚标实之证,以脾虚为本、浊、热、瘀为标[15]。嗜食膏粱厚味、饮酒、劳欲失度等导致脾失健运,不能运化输布,酿生湿浊。加之外感邪气,导致痹阻气血筋脉。病程日久病可伤及阳气,风寒湿痹型、寒热错杂型也并不鲜见[16]。《景岳全书》认为其病机为“肥甘过度,酒醴无节,或多食乳酪湿热等物”,并详细论述了GA之病因病机[17]。《金匮要略》认为：“诸肢节疼痛……桂枝芍药知母汤主之”[18]。

桂枝芍药知母汤方中以桂枝、芍药为君,擅长调和肌腠间营卫之气。臣药为麻黄、防风,可祛除肌表之风寒。佐以知母滋阴清热、清泻郁火;白术健脾益气、燥湿利水;附子温运阳气、散寒除湿。生姜、甘草固护营卫。湿浊较甚者加土茯苓、川萆薢以利水除湿;疼痛较甚者加乌药、延胡索以行气止痛;痹久入络者加乌梢蛇、络石藤以蠲痹通络。共奏祛风除湿、散寒止痛之功效[19-20]。已有的临床研究发现,桂枝芍药知母汤对类风湿关节炎、股骨头坏死、坐骨神经痛等疾病均具有良好的效果[21]。本研究将桂枝芍药知母汤应用于治疗GA急性期,发现其疗效优于单用西药治疗者;治疗后各症状积分低于单用西药治疗者;UA、ESR低于单用西药治疗者。且两组治疗3 d后和治疗7 d后上述指标比较,差异有统计学意义。这一结果提示,桂枝芍药知母汤对GA急性期具有更好的辅助治疗效果,更有利于减轻症状,降低尿酸,减轻机体炎症反应。这是由于桂枝芍药知母汤中的桂枝所含的挥发油成分具有抗炎、抑菌、增强抗过敏等药理作用;芍药、白术可调节机体免疫功能,抑制过度的免疫炎症反应;生姜所含的姜辣素可减少前列腺素、白三烯合成而缓解疼痛;土茯苓、川萆薢可使尿酸排泄增加而降低血尿酸水平。

GA的主要发病机制为嘌呤代谢异常,尿酸过高,导致尿酸钠结晶沉积于关节及周围组织而引起局部炎性反应[22]。IL-1β、IL-18是前炎症网链中的成员,可活化单核巨噬细胞、淋巴细胞,在痛风关节炎的病程中起到关键作用[23]。DKK-1是DKKs家族的重要成员,可通过阻断成骨细胞活化及骨形成、促进破骨细胞活化、加速骨吸收而参与骨质破坏过程[24]。P2X7R可触发先天性免疫反应,引起关节局部炎症[25]。本研究中采用桂枝芍药知母汤辅助治疗者治疗后IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R水平低于单用西药治疗者,且两组治疗3 d后和治疗7 d后上述炎症指标比较,差异有统计学意义。提示桂枝芍药知母汤对GA急性期具有更好的疗效,可更好地减轻关节炎症反应程度和骨破坏程度。

本研究还发现,加用桂枝芍药知母汤并未增加不良反应发生率。GA属于代谢性疾病,给患者造成较大的痛苦,常规西药治疗并不能获得理想的疗效。本研究通过文献查阅和病因病机分析发现,除热痹症之外,相当一部分GA患者为风寒湿痹型,以桂枝芍药知母汤治疗后发现其疗效更好,并通过检测血清炎症因子以及骨代谢指标水平初步明确：减轻关节炎症反应程度和骨破坏程度是桂枝芍药知母汤治疗GA急性期的作用机制之一。

综上所述,桂枝芍药知母汤联合非布司他、塞来昔布治疗GA急性期可调节相关因子的表达水平,改善临床症状,提高疗效,且安全性良好。