郭蓉 卫家乐 李玮馨 苏日古嘎 于天为△

(1.内蒙古医科大学，内蒙古自治区 呼和浩特 010000；2.北京大学肿瘤医院内蒙古医院)

随着国内外生物医疗界的高速发展，免疫治疗已逐渐成为肿瘤患者在放化疗失去疗效后的主要救治手段，但是在患者免疫功能低下的状态下，免疫治疗仍然存在较高的安全性风险，比如嵌合反应，细胞因子风暴则是最为常见且具有潜在致命风险的不良反应。 细胞因子风暴(cytokine storm，CS)是指机体由于外界刺激及药物出现过激免疫反应导致短时间内多种细胞因子TNF-ɑ、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-β、IFN-ŧ等大量释放的现象，是1 种累及全身的系统性炎症反应，可由多种诱因导致，由其发展的疾病包括细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome，CSS)和细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome.CRS)，其中有研究表明，CRS 与肿瘤免疫治疗的不良反应有关，并且随着肿瘤免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗的广泛应用，CRS 在临床上越来越常见[1]。CRS 是由于患者自身的免疫细胞激活进而释放大量细胞因子而导致的急性全身性炎症反应，其主要临床表现为细胞因子水平升高、急性全身炎症反应甚至发生继发性的多器官衰竭[2-3]。 尽管随着肿瘤免疫治疗的广泛应用，细胞因子释放综合征在临床上越来越多见，但其尚缺乏统一且广泛认可的定义，目前也无规范的治疗方案可供借鉴，患者死亡率极高。2023 年5—6 月本院收治2 例在肿瘤放化疗、免疫治疗后发生CRS 患者，采用血浆置换(therapeutic plasma exchange，TPE)及输血治疗，患者转归，现报告如下。

1 临床资料

本研究获北京大学肿瘤医院内蒙古医院，内蒙古医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准【第(WZ202311)号】。

1.1 病例1

1.1.1 入院基本情况 患者，男性，68 岁，主因“确诊纵隔恶性肿瘤2 月，伴手足肿痛、出血、脱皮3 d”入院。 入院查体:体温37.1℃，脉搏:73 次/min，呼吸:20 次/min，血压:137/87 mmHg。 一般情况可，神志清楚，语言流利，手足肿胀，散在出血点，可见脱皮，压痛阳性，心率73 次/min，律不齐，肺未及异常，腹平软，未及压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，脊柱未见异常，左臂上可见PICC 管，生理反射存在，病理反射未引出，专科情况:心律不齐，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音。

1.1.2 辅助检查 2023 年2 月20 日行后纵隔肿物穿刺活检病理示:(后纵隔肿物)纤维结缔组织内可见肿瘤组织增生及浸润，结合免疫组化染色结果神经内分泌标记无阳性，诊断为小细胞癌，免疫组化结果:CD56(＋)，Syn(＋)，CgA(＋)，NSE(＋)，CK(核旁点状＋)，TNSMI(＋)。 生化全项(2023 年5 月12 日)结果:白蛋白:40.00 g/L；羟丁酸脱氢酶:112.8 U/L；超敏C 反应蛋白:27.56 mg/L；低密度脂蛋白:2.17 mmol/L；淀粉酶:33.0U/L；谷氨酰转肽酶:45.7U/L；谷丙转氨酶:10.8U/L；谷草转氨酶:14.5U/L；磷:0.84 mmol/L；氯:101.4 mmol/L；镁:0.77 mmol/L；钠:135 mmol/L；血清钙:2.14 mmol/L；脂肪酶:17.6 U/L；细胞因子检测(2023 年5 月12日)结果:白介素-10(IL-10):10.864 pg/mL；白介素-17(IL-17):8.794 pg/mL；白介素-2(IL-2): 5.682 pg/mL；肿瘤坏死因子-α(TNF-α):7.372 pg/mL；白介素-6(IL-6):340.957 pg/mL；干 扰 素-γ(IFN-γ):40.679 pg/mL；白 介 素-4(IL-4):10.892 pg/mL；凝血五项(2023 年5 月12 日)结果:D-二聚体测定(D-Di):506.00 ng/mL；凝血酶原时间(PT):13.70 s；PT活动度(PT%)67.00%；国际标准化比值(INR):1.26；纤维蛋白原(FIB):2.31 g/L；凝血酶时间(TT):15.50 s；活化部分凝血活酶时间(APTT):25.50 s。 初步诊断:患者手、足，前胸，后背，脱皮，红肿，发热，有严重渗出，病情进展较快，考虑既往替雷利珠单抗免疫治疗相关不良反应，在完善细胞因子检测后，考虑为放化疗及免疫治疗所致的细胞因子释放综合征。

1.2 病例2

1.2.1 入院基本情况 患者，女性，61 岁，主因“确诊左肺中央型肺癌2 月余，周身皮疹1 月余，意识障碍1 d”入院。 入院查体:体温36℃，脉搏:92 次/min，呼吸:20 次/min，血压:143/89 mmHg。 专科情况:ECOG 4 级，周身皮肤见表皮剥脱，以臀部严重，糜烂面较干燥，无脓性分泌物，背部、肩、上肢、臀部红肿明显，腰背部、臀部等多处陈旧纱布覆盖，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音粗，无明显干湿啰音，腹平坦，腹软，无压痛，移动性浊音阴性，肠鸣音减弱。 双下肢无水肿。

1.2.2 辅助检查 病理(2023 年3 月20 日，北京京西肿瘤医院)示:浸润性癌，结合免疫组化，符合鳞状细胞癌转移，免疫组化结果:CK(＋)，TTF-1(-)，P40(＋)。 行基因检测(2023年3 月21 日)提示EGFR 19 外显子突变。 尿液分析(2023年6 月7 日，尿化学分析＋尿有形成分)结果:尿蛋白:＋-g/L；尿葡萄糖:4＋mmol/L；隐血:2＋cells/μL；尿微量蛋白/尿肌酐(2023 年6 月7 日)结果:尿微量蛋白/尿肌酐:52.12 mg/g；肺肿标6 项(2023 年6 月7 日)结果:鳞状上皮细胞抗原:2.84 ng/mL；细胞角蛋白19 片段测定:5.72 ng/mL；全血细胞分析(2023 年6 月7 日)结果:白细胞:3.05×109/L；中性粒细胞计数:2.73×109/L；红细胞:2.76×1012/L；血红蛋白:80 g/L；血小板:45.00×109/L；凝血全项(2023 年6 月7 日)结果:D-二聚体测定(D-Di):4.619 ng/mL；生化全项(2023 年6 月7日)结果:白蛋白:25.1 g/L；超敏C 反应蛋白:66.80 mg/L；谷氨酰转肽酶:61.20 U/L；谷丙转氨酶:71.7 U/L；谷草转氨酶:109.7 U/L；肌酸激酶同工酶:31 U/L；钾:3.30 mmol/L；碱性磷酸酶:155.0 U/L；葡萄糖:14.18 mmol/L；球蛋白:18.70 g/L；乳酸脱氢酶:348 U/L；血清钙:1.88 mmol/L；总蛋白:43.80 g/L；细胞因子检测(2023 年6 月7 日)结果:白介素-10(IL-10):38.052 pg/mL；白介素-6(IL-6):38.908 pg/mL。 初步诊断:患者周身可见表皮剥脱，患者于4 月28 日行化疗联合免疫治疗，于4 月30 日出现皮肤损害，考虑为卡瑞利珠单抗所致免疫治疗相关不良反应，已于外院行大剂量激素冲击、免疫球蛋白及局部治疗，目前患者周身仍可见表皮剥脱，新生皮肤红肿，以臀部及双上臂为著，伴明显疼痛，在完善细胞因子检测后，考虑为放化疗及免疫治疗所致的CRS。

2 治疗经过

2.1 病例1 明确诊断后，患者手、足脱皮，考虑既往替雷利珠单抗免疫治疗相关不良反应，在完善细胞因子检测后考虑放化疗及免疫治疗所致，该患者目前凝血功能处于紊乱状态，血小板及纤维蛋白原功能降低，血小板数量降低，细胞因子结果呈现炎性因子大部分升高状态，由于该患者处于免疫功能低下状态，抗炎因子无法调节促炎因子，造成放化疗及免疫治疗后发生CRS，与家属沟通后决定尽快进行TPE 治疗，并在置换后进一步补充凝血因子及局部积极换药治疗，同时继续进行抗炎、抗组胺、抗过敏等对症治疗。 在治疗期间，该患者共进行了4 次TPE，在第4 次TPE 治疗后，细胞因子检查结果:白介素-6(IL-6):56.908 pg/mL；白介素-10(IL-10):7.501 pg/mL，与置换前相比，患者体内的IL-6、IL-10 明显下降(表1)，手足红肿、皮疹较前明显缓解，背部、臀部基本伤口愈合(图1)，局部无渗液，无发热，进食佳，夜间睡眠好，大小便正常，生命体征平稳，经请示上级医师并告知患者家属注意事项后办理出院。

图1 病例1 TPE 前后对比

表1 病例1TPE 前后细胞因子检测结果

2.2 病例2 明确诊断后，患者周身仍可见表皮脱落及红肿皮肤，可见臀部、双上臂、右侧大腿内侧、双膝关节皮肤破溃严重，考虑为免疫治疗所致皮肤毒性，化验提示患者处于免疫功能低下状态，促炎因子IL-6 及抗炎IL-10 增高，抗炎因子无法调节促炎因子，患者全身非菌性炎症反应明显，造成放化疗及免疫治疗后发生细胞因子释放综合征，与家属沟通后决定尽快进行TPE 治疗，并在置换后进一步补充凝血因子及局部积极换药治疗，同时继续进行抗炎、抗组胺、抗过敏等对症治疗。 在治疗期间，该患者共进行5 次TPE，在第5 次TPE 后，细胞因子检查结果:白介素-6(IL-6):17.741 pg/mL；白介素-10(IL-10):9.262 pg/mL，与置换前相比，患者体内的IL-6、IL-10 明显下降(表2)，并且患者皮损已基本痊愈，仅遗留臀部少许已结痂(图2)，未述特殊不适，经请示上级医师并告知患者家属注意事项后办理出院。

图2 病例2 TPE 前后对比

表2 病例2TPE 前后细胞因子检测结果

3 讨论

两患者均以“化疗及免疫治疗后出现皮肤破溃、红肿，IL-6 显著增高”为主要临床表现，两患者均处于免疫功能低下状态，抗炎因子无法调节促炎因子，造成放化疗及免疫治疗后发生细胞因子释放综合征，在进行多次TPE、补充凝血因子及局部积极换药治疗后，患者体内促炎因子IL-6 及抗炎因子IL-10 明显下降，恢复正常，并且可见之前的皮肤破溃、红肿症状均好转并逐渐恢复正常。

有研究指出细胞因子释放综合征(CRS)是免疫治疗过程中发生常见的、严重危及生命的毒性作用，细胞分泌大量细胞因子，以IL-6、IL-10 升高最为明显，主要由于抗炎因子无法调节促炎因子而导致的全身炎症反应[4]，但目前CRS并没有1 个统一且得到广泛认可的定义及治疗手段，有研究将其定为“任何免疫治疗后导致内源性或注入的T 细胞和/或其他免疫效应细胞激活或参与的超生理反应”[5]。 由此可见，2 例患者均在化疗及免疫治疗后出现皮肤破溃、红肿，且细胞因子检测提示，IL-6、IL-10 均显著升高，故CRS 诊断成立。

TPE 是指在分离装置中进行的体外技术，将患者的血浆从全血中分离出来并去除，同时将血细胞与替代液体一起输回患者体内[6]。 有研究指出，近年来TPE 作为1 种广谱且非特异性的方法，在治疗细胞因子风暴方面效果显著[7-8]，并且TPE 具有调节全身炎症和凝血功能，其可以非靶向地去除血液中的细胞因子，调节患者体内过度激活的免疫反应，促进患者免疫重建[9-10]，同时在TPE 过程中，输入大量冰冻血浆，为患者补充了体内所缺乏的白蛋白、凝血因子等，在一定程度也可以促进患者的恢复[11]。 通过TPE 治疗，2 例患者疾病均已好转，伤口基本愈合，局部无渗出，无发热，故对于由放化疗及免疫治疗引发的细胞因子释放综合征患者，可以尝试进行TPE 治疗。 我们后继将进行此类病例收集，进一步研究总结。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。