姜晨霞 黄华

[摘   要]   目的：分析人类表皮生长因子受体-２（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）在胃癌组织中的表达及其临床意义。方法：收集手术切除的96例胃腺癌标本，进行病理组织学检查，采用免疫组化法检测胃癌组织中HER-2蛋白的表达。分析HER-2阳性表达与患者临床病理特征的关系，绘制Kaplan-Meier生存曲线，分析HER-2表达与患者总生存期的关系。结果：HER-2蛋白阳性48例，其中（1+）20例，（2+）20例，（3+）8例。HER-2阳性表达与不同病变部位、有无远处转移有关（P<0.05），而与患者性别、年龄、肿瘤大小、病理类型、分化程度、有无复发、淋巴结转移无关（P>0.05）。HER-2阳性患者总生存率低于阴性患者，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：HER-2蛋白表达与胃癌病变部位及远处转移相关，HER-2阳性患者总生存期较短。

[关键词]   胃癌；人类表皮生长因子受体-２；免疫组化；临床病理特征；生存期

[中图分类号]   R735.2 [文献标志码]   A [DOI]   10.19767/j.cnki.32-1412.2023.03.006

Expression and significance of HER2 in gastric Carcinoma

JIANG Chenxia ， HUANG Hua

（Department of Pathology， Hospital Affiliated to Nantong University， Nantong 226001）

[Abstract]   Objective： To investigate the expression of HER2 （human epidermal growth factor receptor-2， HER2） in gastric carcinoma and its clinical significance. Methods： A total of 96 gastric cancer samples were collected and examined by pathologic histology. The expression of HER2 protein was detected by immunohistochemistry. The relationship between HER2 positive expression and the clinicopathological features of patients was analyzed. The Kaplan-Meier survival curve was plotted， and the relationship between HER2 expression and the overall survival was analyzed. Results： There were 48 cases positive for HER2 protein， including 20 cases （1+）， 20 cases （2+） and 8 cases （3+）. Positive expression of HER2 was related to different lesion sites and distant metastasis （P<0.05）， but not with gender， age， tumor size， pathological type， degree of differentiation， recurrence and lymph node metastasis （P>0.05）. The overall survival of HER2-positive patients was lower than that of negative patients， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusions： HER2 protein expression was correlated with the location of gastric cancer lesions and distant metastases， and the overall survival of HER2-positive patients was shorter.

[Key words]   gastric carcinoma; human epidermal growth factor receptor-2; immunohistochemistry; clinical and pathological characteristics; lifetime

胃癌是我國常见的恶性肿瘤之一，其中以腺癌最多见。患者早期一般无明显不适，出现症状时多为中晚期。免疫标记物检测以及分子病理技术在肿瘤辅助诊断及指导治疗方面具有重要意义。研究表明人类表皮生长因子受体-２（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）蛋白在多种恶性肿瘤中表达明显增高，其表达水平与肿瘤恶性程度有关。本文收集2016年1月—2018年12月在我院行胃癌根治切除术96例病理标本，采用免疫组化法检测胃癌组织中HER-2蛋白的表达，分析HER-2蛋白表达与患者临床病理特征及生存期的关系。

1   资料与方法

1.1   一般资料   胃腺癌患者96例，男性76例，女性20例；年龄35～83岁，平均62.4±9.2岁；肿瘤最大径0.4～9 cm，平均3.9±1.9 cm；pTNM分期：Ⅰ+Ⅱ期53例，Ⅲ+Ⅳ期43例；肿瘤部位：胃食管结合部35例，胃体部34例，胃窦部27例；分化程度：高分化26例，中分化36例，低分化34例；淋巴结转移50例，未转移46例。所有患者术前未进行放疗或化疗，未发现有其他恶性肿瘤或严重慢性疾病史。随防截止时间为2022年10月30日，随访期中25例复发，68例未复发，34例发生远处转移，59例未出现远处转移，3例失访。

1.2   实验方法

1.2.1   病理观察：手术切除标本经10%福尔马林固定、石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，显微镜下观察肿瘤组织形态学特征。

1.2.2   免疫组化检测：采用EnVision二步法检测组织中HER-2表达，HER-2试剂购自罗氏公司，试剂编号790-4493，克隆号4B5。蜡块切片于60 ℃烤箱中烤片1 h，二甲苯脱蜡至水，PBS液冲洗3次；柠檬酸盐修复液（pH 6.0）高温高压抗原修复，自然冷却至室温，PBS液冲洗3次；滴加50 μL 3%过氧化氢溶液以阻断内源性过氧化物酶活性，室温下孵育10 min，PBS液冲洗3次；滴加50 μL一抗，4 ℃过夜，PBS液冲洗3次；滴加50 μL Envision TM试剂（酶标抗鼠/兔复合物），室温下孵育30 min，PBS液冲洗3次；DAB孵育2～3 min，PBS液冲洗，水洗；Harris苏木素复染1～2 min，水洗；1%盐酸酒精分化3 s，水洗；返蓝液返蓝20 s；梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树胶封固。HER-2免疫组化判读：采用修订后Hercep Test评分标准，0：无反应或＜10%肿瘤细胞胞膜着色；1+：≥10%肿瘤细胞微弱胞膜着色或仅有部分胞膜着色；2+：≥10%肿瘤细胞呈弱到中等强度的胞膜着色；3+：≥10%肿瘤细胞基底侧膜、侧膜或完全性膜强着色。0记为阴性，1+为弱阳性，2+为可疑阳性，3+为阳性。

1.3   统计学处理   应用SPSS 27.0统计学软件对数据进行分析。计数资料以频数或百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2   结       果

2.1   病理观察及免疫组化检测结果   肿瘤类型以溃疡型居多，部分患者表现为浅表糜烂或浅表凹陷型。切面呈灰白色，质地脆至中等。高分化腺癌以分化好的管状或乳头状腺体为特征，低分化腺癌呈现难以辨认的不规则腺体，中分化腺癌形态学介于高分化与低分化之间。免疫组化检查结果HER-2蛋白阳性48例，其中（1+）20例，（2+）20例，（3+）8例。见图1。

2.2   胃癌组织HER-2表达与临床病理参数的关系   HER-2阳性表达与不同病变部位、有无远处转移有关（P<0.05），而与患者性别、年龄、肿瘤大小、分化程度、病变部位、pTNM分期、有无复发、淋巴结转移无关（P>0.05）。见表1。

2.3   HER-2表達与患者生存率的关系   Kaplan-Meier生存曲线分析显示，HER-2阳性患者总生存率低于阴性患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见图2。

3   讨      论

1986年SAKAI等[1]首次报道HER-2蛋白在胃癌中过表达。AOYAMA等[2]研究表明，HER-2过表达与胃癌分化程度、Lauren分型、淋巴结转移、静脉浸润及淋巴管浸润有关，与肿瘤大小、浸润深度及肿瘤分期无关。裴波等[3]研究发现HER-2表达与淋巴结转移及发病年龄有关。刘晨旭等[4]研究发现，胃癌患者HER-2阳性表达与性别、分化程度、Lauren分型相关。杨金凤等[5]发现胃癌原发灶中HER-2蛋白表达与TNM分期、浸润深度及淋巴结转移有关，且与转移灶中HER-2蛋白表达具有较高的一致性。然而，也有学者报道HER-2表达与胃癌临床病理参数之间无明显相关性。各家研究结论不同的原因可能与地区差异、患者个体差异、肿瘤分期、样本量、检测方法以及判定标准等有关。

本研究结果显示，HER-2阳性表达与胃癌病变部位、有无远处转移有关，胃食管结合部HER-2阳性率61.1%，胃体部阳性率61.5%，均明显高于胃窦部的29.4%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。有远处转移胃癌HER-2阳性率64.2%，高于无远处转移的38.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）。生存曲线分析显示，HER-2阳性患者总生存期低于阴性患者，差异有统计学意义（P<0.05），与既往研究相似[6-7]，说明HER-2基因可能加速肿瘤的进展与转移。

早期胃癌治疗主要以手术切除为主，对于晚期或已发生转移的胃癌患者可采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗及全程多方位管理。有研究发现胃癌组织中HER-2阴性患者可从术后辅助放化疗中获益，而HER-2阳性患者则不能获益[8-9]，可能与HER-2阳性胃癌对传统化疗方案不敏感有关。近年来免疫治疗、靶向治疗已成为肿瘤治疗的热点。2021版中国临床肿瘤学会胃癌诊疗指南[10]指出，所有病理诊断为胃或食管胃交界腺癌的患者均应行HER-2评估，这是选择抗HER-2靶向治疗的依据。在HER-2阴性晚期胃癌、程序性死亡配体-1（program-cell death-igand 1，PD-L1）综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥5分患者一线治疗方案中Ⅰ级推荐增加化疗联合纳武利尤单抗，在HER-2阴性晚期胃癌、PD-L1 CPS≥1分患者一线治疗方案中Ⅲ级推荐增加帕博丽珠单抗单药，在晚期dMMR/MSI-H人群二线治疗方案中Ⅱ级推荐增加帕博丽珠单抗单药，对于HER-2阳性晚期胃癌患者Ⅰ级推荐使用曲妥珠单抗联合化疗。

综上所述，本研究发现HER-2在胃癌组织中表达增高，且与发病部位、远处转移以及不良预后相关，可用于判断胃癌患者预后以及指导分子靶向治疗，值得进一步深入研究。

[参考文献]

[1] SAKAI K，MORI S，KAWAMOTO T，et al. Expression of epidermal growth factor receptors on normal human gastric epithelia and gastric carcinomas［J］. J Natl Cancer Inst，1986，

77（5）：1047-1052.

[2] AOYAMA T，HAYASHI T，FUJIKAWA H，et al. Clinical significance of the human epidermal growth factor receptor 2（HER2） in patients with recurrent gastric cancer who received S-1 adjuvant chemotherapy［J］. Gan To Kagaku Ryoho，2013，40（12）：1647-1649.

[3] 裴波，寸英丽，查勇，等. 胃癌组织HER-2表达预后意义分析［J］. 中华肿瘤防治杂志，2015，22（5）：359-362，367.

[4] 刘晨旭，秦艳茹，常志伟. 胃癌患者HER2表达状态的影响因素分析［J］. 河南医学研究，2021，30（32）：5982-5986.

[5] 杨金凤，江军，王秋生，等. 胃癌原发灶和淋巴结转移灶HER2表达的临床意义［J］. 实用癌症杂志，2017，32（10）：1570-1573.

[6] 李杭隆，李科研，张莎莎，等. 多靶点药物治疗人表皮生长因子受体2阳性胃癌研究进展［J］. 中华实用诊断与治疗杂志，2021，35（11）：1096-1099.

[7] 王青，楊觅，陈敏敏. HER2表达及肿瘤标志物水平与老年胃癌患者预后的关系［J］. 国际老年医学杂志，2022，43（5）：525-529.

[8] GORDONM A，GUNDACKERH M，BENEDETTI J，et al. Assessment of HER2 gene amplification in adenocarcinomas of the stomach or gastroesophageal junction in the INT-0116/SWOG9008 clinical trial［J］. Ann Oncol，2013，24（7）：1754-1761.

[9] PARKJ S，RHAS Y，CHUNGH C，et al. Clinicopathological features and prognostic significance of HER2 expression in gastric cancer［J］. Oncology，2015，88（3）：147-156.

[10] WANGF H，ZHANGX T，LIY F，et al. The Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO）：clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastriccancer，2021［J］. Cancer Commun （Lond），2021，41（8）：747-795.

[收稿日期] 2022-12-29

（本文编辑   赵喜）