张圣杰,袁 磊,季梦遥

0 引言

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种复杂的胃肠道非特异性炎症疾病,主要包括克罗恩病(Crohn′s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC),以英美等西方国家多见,发病率逐年上升[1],病因不明,治疗困难[2]。炎症性肠病的治疗药物包括氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂等[3]。目前,国内获批使用的生物制剂有英夫利昔单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗及乌司奴单抗。其中,乌司奴单抗于2016年被FDA批准用于中重度CD和中重度UC[4-5],2020年在中国获批使用。乌司奴单抗作为一种全人源IgG型单克隆抗体,通过作用于白细胞介素(Interleukin,IL)-12和IL-23相同的p40亚基,缓解肠道炎症反应。这种双靶点作用机制使得乌司奴单抗在其他生物制剂失败后作为二线或三线治疗时,依然具有高效性和安全性。

在过去的几十年中,已在结肠组织、血液、粪便、尿液和呼气分析的有机物中鉴定出IBD的生物标志物[6],然而,并没有单一的指标可作为“金标准”用来诊断IBD、评估疾病严重程度或评估对治疗的反应。随着越来越多的新疗法投入临床,精准医疗将成为IBD治疗的重要挑战[7],在治疗早期有效预测临床反应的生物标志物尤为重要。虽然在识别更可能对抗肿瘤坏死因子(抗-TNF)有反应的相关因素(包括临床因素、生化标志物、药物基因组学、微生物组特征、代谢化合物和黏膜标志物)方面已取得重大研究进展[8-9],对其药代动力学也有了更深的理解,但关于乌司奴单抗治疗效果的预测因素的研究很少[10]。目前,可用于预测乌司奴单抗治疗反应的生物标志物主要包括细胞因子、肠道微生物、实验室检查结果及临床特征等。本文结合国内外研究现状,对预测乌司奴单抗治疗评估有效的指标进行综述。

1 细胞因子

炎性因子在IBD发病机制中起着重要的作用,活化的肠道巨噬细胞通过产生促炎细胞因子(如IL-1β、IL-23和TNF-α等)以及表达大量T细胞共刺激分子,在导致IBD发病中的免疫反应方面发挥关键作用[11]。有报道,在乌司奴单抗治疗的IBD患者中,可通过检测IL-6和IL-23预测乌司奴单抗治疗反应[12]。

Caviglia等[13]的研究结果表明,IL-6与炎症活动度的标准生物标志物C反应蛋白(CRP)及粪便钙卫蛋白和疾病持续时间呈显著正相关,并且在生物制剂治疗期间明显下降,IL-6水平从开始治疗至第10周的降低是生物制剂治疗12个月时临床应答的独立预测因子。Nishioka等[14]研究发现,黏膜中IL-23A浓度与IBD患者对乌司奴单抗治疗的效果呈显著正相关,黏膜IL-23A表达较高的IBD患者更有可能通过乌司奴单抗获得缓解,通过分析黏膜中IL-23A基因的表达,可以预测IBD患者对乌司奴单抗治疗的反应。此外,B细胞在生发中心的功能会受到滤泡型辅助性T淋巴细胞(TFH)分化的调节,IL-12和IL-23则可以影响TFH细胞的分化,因此,乌司奴单抗可能会影响CD患者的免疫功能,治疗有效的患者循环TFH细胞浓度降低[15]。研究表明,IBD的肠道组织损伤是由于免疫细胞和非免疫细胞之间的动态相互作用,这是由炎症微环境中产生的细胞因子介导的。因此,进一步研究可以预测治疗反应的细胞因子,不仅能促进个体化治疗,同时能提高治疗效果并降低不良反应[16]。

2 肠道微生物

肠道微生物群的组成在胃肠道炎症的发生和发展中起核心作用,组成的特征(包括生态失调程度)与IBD的各种亚型有关[17]。有报道,IBD可能是由持久性病原体(如肠杆菌科)的存在引起的,这些病原体可以适应氧化应激环境并影响IBD的发生和发展[18]。与健康人群相比,CD患者的大肠杆菌比例通常更高,而鸟分枝杆菌亚种、副结核、铜绿假单胞菌和梭杆菌是患者肠道中的优势菌群,因此也是潜在的致病菌[19]。

有研究显示,肠道微生物群组成可以预测乌司奴单抗治疗IBD患者的反应,确认哪些患者在乌司奴单抗治疗后更有可能产生反应并实现缓解[20]。相比于无效患者,接受乌司奴单抗治疗6周后达到更高缓解率的患者的肠道微生物多样性更高,其中以粪杆菌属、大肠杆菌和志贺氏菌属占优势,并可作为预测22周乌司奴单抗治疗反应的独立危险因素[21]。然而,目前关于肠道微生物对乌司奴单抗治疗反应的预测作用尚需更多研究探索。

3 实验室指标

目前公认的实验室炎症活动评估指标主要包括CRP和粪便钙卫蛋白。

3.1 CRP 既往研究显示,CRP≥10 mg/L的患者往往具有较好的乌司奴单抗治疗反应,即CRP值越高所表现的全身炎症反应越强,乌司奴单抗的治疗效果越好,既往抗-TNF治疗失败的患者更为明显[22]。一项新的研究中纳入了401例既往接受过抗-TNF治疗失败的患者,结果显示,对于CRP水平较高的患者,治疗后第6周白蛋白/CRP是乌司奴单抗治疗期间生物缓解的潜在预测因素,即在第6周具有较高该比值的患者更有可能实现生物缓解[23]。对比两项研究结果,治疗6周后的白蛋白/CRP的预测效果更好。

3.2 粪便钙卫蛋白 研究显示,粪便钙卫蛋白是IBD疾病活动度的内镜替代标志物[24-26],可预测复发和治疗反应。研究表明,粪便钙卫蛋白与克罗恩病简单内镜评分(SES-CD)及溃疡性结肠炎的内镜严重程度指数均具有较强的相关性[27]。在国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)发表的炎症性肠病治疗靶点选择(STRIDE-II)建议中宣布粪便钙卫蛋白值<150 mg/kg为反映缓解的目标[28]。有研究表明,粪便钙卫蛋白是疾病缓解和药物治疗有效的独立危险因素,即粪便钙卫蛋白水平越高,疾病缓解率越低[29]。而Narula等[30]研究表明,乌司奴单抗治疗第6周时粪便钙卫蛋白<250 mg/kg可准确预测第52周的内镜愈合情况,并且比临床症状的改善更具有可信度[30]。尽管粪便钙卫蛋白与IBD治疗反应密切相关,但其预测乌司奴单抗疗效的作用仍待进一步证实。

4 其他

4.1 临床特征 UNITI实验结果显示,低体重与年轻患者治疗后的临床缓解率更高[31]。有研究表明,年龄<40岁的患者与乌司奴单抗治疗反应较好相关[32],这一结果仍需要更多的临床数据来证实。多项研究结果提示,既往使用过1种抗-TNF药物治疗失败的患者在转换为乌司奴单抗时往往反应更好,但是如果换用乌司奴单抗前尝试过2种及2种以上不同抗-TNF药物再使用乌司奴单抗,则反应较差[33-35]。预测治疗反应不良的因素中,除烟草外[32],既往肠切除手术史也是乌司奴单抗治疗反应的负相关预测因素[36],但有待更多研究证实[37]。另一个可以显著影响治疗反应的因素是存在穿透或狭窄并发症,当CD患者出现狭窄性并发症时,乌司奴单抗效果较差,穿透性并发症同样与第48周的临床和生化缓解率较低有关[38-39]。

4.2 疾病位置 队列研究结果表明,孤立的回肠病变位置是与抗-TNF治疗反应呈负相关的预测因子[40]。相对于结肠CD,孤立性回肠病变的CD患者在生物制剂干预下获得临床缓解的效果显著降低[41]。然而,实验设计的局限性限制了这一结果的直接应用,未来仍需更多研究确认孤立回肠病变对生物制剂的预测作用。此外,有文献报道,黏膜生物标志物回肠微绒毛长度(MVL)在活动性CD患者中降低,在使用乌司奴单抗治疗有效后会增加[42]。有研究表明,回肠MVL可作为克罗恩病对于乌司奴单抗治疗反应的预测因子[43]。

4.3 药物浓度 Battat等[33]评估了抗-TNF难治或不耐受的CD患者使用乌司奴单抗维持治疗第26周及之后的临床反应情况,研究显示,血清乌司奴单抗最佳阈值浓度为4.5 μg/ml,高于这一阈值水平的患者内镜反应更好,平均CRP水平更低。而2021年一项使用乌司奴单抗治疗CD患者的随机试验表明,乌司奴单抗的浓度与内镜指标缓解呈正相关;维持治疗期间,乌司奴单抗谷浓度最低阈值0.8 μg/ml,与临床缓解相关[44]。另外一项研究认为,乌司奴单抗的最佳谷浓度为1.12 μg/ml,乌司奴单抗浓度大于1.12 μg/ml的CD患者,内镜指标缓解率显著高于药物浓度低于此值的患者(70.0%vs.11.1%,P=0.02)[45]。目前关于乌司奴单抗药物浓度的研究少,UNITI试验的一项分析报告显示,乌司奴单抗浓度与疗效呈正相关,维持治疗期间临床缓解的谷浓度目标范围为0.8～1.4 μg/ml[46-47]。

5 总结

综上所述,患者存在既往肠切除手术史、孤立回肠病变、出现狭窄或穿透并发症以及既往应用2种及2种以上不同抗-TNF药物治疗等临床特征的炎症性肠病,往往预示着应用乌司奴单抗的治疗反应不佳,细胞因子、肠道菌群、实验室检查及药物浓度则能够预测临床应答情况(见表1)。

抗IL-12/23单克隆抗体在治疗IBD方面取得巨大成功。尽管目前应用乌司奴单抗后产生耐药抗体的CD患者比例较低[26],但产生抗体仍然是影响疗效的原因之一[27]。目前,IBD患者必须定期进行结肠镜检查,通过生物标志物来识别和监测疾病进展,从而提高治疗效果,减轻患者的负担[48]。在治疗开始前及治疗过程中采用生物标志物预测治疗反应,不仅可以降低医疗成本,更能避免不必要的治疗,从而为患者选择最适宜的治疗方案。结合临床应用,细胞因子、实验室指标、临床特征及药物浓度对于乌司奴单抗疗效的预测实用性更佳,而肠道微生物检测尚未广泛应用于临床治疗当中。这些生物标志物预测的准确性和应用价值仍需未来进一步研究证实,从而为IBD患者提供个体化临床治疗,达到更好的治疗效果。