李 鑫,张敬一,孙 雪

0 引言

硝酸酯类药物具有扩血管作用,通过持续增加冠脉流量达到抑制冠脉痉挛的作用;同时具有抗血栓形成的作用,可抑制血小板聚集和黏附,是临床上常用且重要的治疗心绞痛的药物。代表药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、尼可地尔。随着临床上硝酸酯类药物的广泛应用,其引起的不良反应/事件(ADR/ADE)也在日益增加,由于硝酸酯类药物具有扩血管作用,所以常会发生头痛、头晕等不良反应[1-2]。

本文对北部战区总医院ADR监测中心2011至2021年上报至国家药品不良反应监测中心的243例硝酸酯类药物不良反应报告进行回顾性分析,总结ADR/ADE发生规律,为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究资料 选取2011年1月至2021年1月北部战区总医院上报至国家药品不良反应监测中心的所有ADR/ADE。纳入标准:①可疑药物为硝酸酯类药物;②关联性评价为“肯定”、“很可能”和“可能”的合格报告。排除标准:重要内容缺项或表述不明确的报告,包括ADR/ADE名称处为空白、ADR/ADE发作时间或持续时间记录不完整等。

1.2 研究方法 应用EXCEL 2010软件,对243例ADR/ADE按照患者性别、年龄、用药情况、累及器官/系统、ADR/ADE发生及持续时间等情况进行汇总整理,并对数据进行帕累托法分析。

使用帕累托法[3-4]将影响因素分为3类:A类为关键的少数,是主要因素,其影响程度的累计构成比为0～80%;B类为一般因素,其影响程度的累计构成比为80%～90%;C类为次要因素,其影响程度的累计构成比为90%～100%。B类和C类构成了次要的多数。

2 结果

2.1 患者年龄与性别分布 243例ADR/ADE报告中,男156例,女87例。61～70岁占33.74%,51～60岁占23.87%,71～80岁占19.75%。见表1、图1。

2.2 引起ADR/ADE的药品分布 243例ADR/ADE报告中,涉及的硝酸酯类药物共4种,其中硝酸异山梨酯最多,占66.67%,其次为单硝酸异山梨酯,占25.51%。见表2、图2。

图2 引起ADR/ADE的药物分布的帕累托分析

表2 引起ADR/ADE的药物分布

2.3 引起ADR/ADE的给药途径 243例ADR/ADE报告中,涉及药物的给药途径有静脉滴注和口服给药,其中静脉滴注为主要因素,186例,占76.54%;口服给药为次要因素,57例,占23.46%。

2.4 ADR/ADE发生时间及持续时间 243例ADR/ADE报告中,使用硝酸酯类药物后1 h内出现ADR/ADE的例数最多,占41.56%,具体情况见表3、图3;持续时间超过5 h的例数最多,占44.86%。见表4、图4。

图3 ADR/ADE发生时间的帕累托分析

图4 ADR/ADE的持续时间的帕累托分析

表3 ADR/ADE的发生时间

表4 ADR/ADE的持续时间

2.5 ADR/ADE累及器官/系统及主要临床表现 对243例ADR/ADE报告进行分类统计,结果显示,神经系统损害例数最多,占77.86%。见图5、表5。

图5 ADR/ADE累及器官/系统及主要临床表现的帕累托分析

表5 ADR/ADE累及器官/系统及主要临床表现

2.6 ADR/ADE类型及转归 243例ADR/ADE类型均为已知的一般的ADR/ADE,未见新的ADR/ADE,在国内外的报道中均有体现。转归:痊愈161例(66.26%),好转77例(31.69%),持续3例(1.23%),未好转2例(0.82%)。

3 讨论

通过帕累托分析法,可以反映出关键少数和次要多数的关系,有利于找出主要因素,分析其主要矛盾。

3.1 关注中老年患者ADR/ADE 研究显示,61～70岁(33.74%)例数最多,51～60岁(23.87%)、71～80岁(19.75%)例数也较多,为主要因素。其原因可能与50岁以上为冠心病高发年龄段,应用硝酸酯类药物较多有关。随着年龄的增加,老年患者各组织器官呈生理性衰退,体内各系统稳态日渐失调[5]。由于机体药代动力学的改变,使体内药物代谢、排泄减慢,药物清除速率降低,产生药物蓄积,更易诱发不良反应[6-7]。其次,老年患者基础疾病多,联合用药品种繁多,发生不良反应的风险更高。老年患者记忆力减退、对安全用药知识的缺乏、用药依从性差、自行停药或增减药物剂量是常见不良反应发生的因素[8-9]。

3.2 药品分布 发生ADR/ADE的硝酸酯类药物共4种,包括硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸甘油和尼可地尔。其中硝酸异山梨酯最多(66.67%),其次为单硝酸异山梨酯(25.15%)。

硝酸酯类药物不良反应发生率高于尼可地尔可能与临床使用硝酸酯类药物量高于尼可地尔相关。欧洲心脏病学会发布的指南中,对于冠状动脉疾病的治疗,硝酸酯类药物是首选的一线扩冠药物[10]。其作用机制:硝酸酯类药物经一氧化氮/环磷酸鸟苷途径,介导血管平滑肌细胞舒张[11]。硝酸酯类药物进入血管平滑肌后,一氧化氮刺激鸟苷酸环化酶,使环磷酸鸟苷浓度增加,激活环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶I,导致细胞内钙离子浓度降低,血管平滑肌舒张,主要舒张大中动脉平滑肌。起效快、血药浓度上升快是其优势,但易导致头痛、心动过速等不良反应。同时,硝酸酯类药物在大量、连续使用后易发生耐药[12]。《冠心病合理用药指南》(第2版)指出,尼可地尔是缓解心绞痛和心肌缺血的重要治疗药物,主要作为冠状微血管性心绞痛和混合型心绞痛的首选[13-15],在其他慢性稳定性心绞痛方面多数作为二线用药。临床上常在使用硝酸酯类药物疗效不佳、出现耐药或不能耐受时再选择尼可地尔,且以口服为主[16]。尼可他尔作为二线的补充治疗,一定程度上可规避硝酸酯类的不良反应。

虽然硝酸酯类药物致头痛的不良反应常见,但服用1～2周后可逐渐缓解。相比硝酸酯类,尼可地尔可引起严重溃疡的副作用限制了其在临床上的广泛应用,尤其多数冠心病患者需合并使用阿司匹林,会进一步增加胃肠道溃疡、胃穿孔等风险。

3.3 给药途径的影响 静脉滴注是各种给药途径中发生ADR/ADE的主要因素,且发生率远高于其他给药方式,与任天舒等[17]的文献报道结果一致。静脉滴注时,药物无吸收过程直接进入血液,在体内迅速分布,起效快;同时注射剂本身的热源、内毒素、不溶性微粒、pH值、稳定性和输液滴速都是引发ADR/ADE的因素[18-19]。临床应根据患者实际用药需求,遵循世界卫生组织倡导的“能口服给药的,不选用注射给药;能肌注给药的,不选择静脉给药”的原则,合理选用给药途径[19]。尤其基础疾病多的老年患者,不应一味追求药效直接给予静脉滴注,应优先选择口服制剂。

3.4 发生与持续时间 本研究发现,硝酸酯类药物所致的ADR/ADE发生时间在1 h内的占41.56%,为主要因素,原因是药物起效迅速,且给药初期未从小剂量开始。如单硝酸异山梨酯口服后10 min便分布在各器官,30 min即可达到峰值,导致患者无法耐受,出现头痛等症状[20]。发生ADR/ADE后持续时间大于5 h(44.86%)和小于1 h(32.92%)为主要因素,其原因首先与药物半衰期长有关,如硝酸异山梨酯的半衰期为4～5 h,导致患者在药物代谢过程中持续出现不适症状;其次与患者主观感受、耐受程度有关,临床上多数患者发生头痛、恶心等症状较轻,容易忽略[13,21]。

3.5 ADR/ADE主要临床表现 研究表明,硝酸酯类药物所致的ADR/ADE在全身各器官均有分布,其中神经系统[头晕、头痛(搏动性头痛)、头胀等]为主要部位[22-24],这与硝酸酯类药物的作用机制有关。硝酸酯类药物通过松弛血管平滑肌,继而引起外周动脉和静脉扩张,还可扩张冠状动脉。轻中度头晕、头痛症状可通过停药、减慢滴速或改为口服制剂缓解[25-26];严重、无法自行缓解者,在排除其他原因的头痛后,可使用布洛芬、洛索洛芬钠治疗。

3.6 研究的局限性 与经典硝酸酯类药物(硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸甘油)相比,尼可地尔片和注射用尼可地尔在我院引进时间较晚,导致尼可地尔报告的样本量偏小。同时,类似头痛、头晕、过敏样反应临床较常见,也会造成医务人员的忽略,少报、漏报也是药物ADR/ADE样本量小的主要原因[27]。今后应继续关注相关药物的ADR/ADE情况,对全院医务人员提出倡议、加强培训,以提高医务人员对于药物不良事件的认知,做好ADR/ADE监测工作,共同提高临床合理用药能力。

4 总结

老年人基础疾病多,联合用药品种繁多,多药联合时应注意药物相互作用,为减少不良反应及减少耐药的发生,应从小剂量开始,根据患者的耐受情况再进行方案调整。如扩血管药物有一定降压作用,如果患者已服用降压药,联合用药时注意监测血压变化。为提高患者依从性,建议需长期维持治疗的冠心病、心绞痛患者使用口服缓释制剂。同时,医务人员应主动关注药品不良反应,做好应急预案。