张晓枫,陈 琳,马秋玲,苏雅静,刘景文,石慧慧,王瑞强*

0 引言

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种自身免疫性疾病,主要特点是全身多系统和器官受累,反复复发和缓解,体内有丰富的自身抗体[1-2]。狼疮性肾炎(Lupus nephritis,LN)是SLE最严重的器官表现之一。目前,经标准治疗(定义为免疫抑制剂联合糖皮质激素)的LN患者,仅有10%～40%达到疾病缓解,30%以上进展至终末期肾脏病[3-5]。IV型LN是肾活检中最常见和严重的病理类型,IV、IV+V和V型LN的长期预后较差[6-7]。因此,寻找有效、安全的治疗药物对于IV、IV+V和V型LN患者至关重要。

既往研究表明,B细胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)在LN中过度表达,且与疾病活动相关[8]。贝利尤单抗是一种重组人免疫球蛋白G1λ单克隆抗体,通过抑制可溶性BAFF的生物活性抑制B细胞的增殖分化[9]。一项3期多中心随机对照试验显示,贝利尤单抗治疗LN疗效良好[10-11],然而,该研究中,常规治疗只包括糖皮质激素联合霉酚酸酯及糖皮质激素联合环磷酰胺两种,未将糖皮质激素联合他克莫司以及糖皮质激素联合他克莫司、霉酚酸酯的治疗方案考虑在内。有研究显示,糖皮质激素联合他克莫司以及糖皮质激素联合他克莫司、霉酚酸酯的治疗方案可有效改善中国LN患者的疾病缓解[12-13]。本研究旨在评估贝利尤单抗联合常规治疗(尤其是糖皮质激素联合他克莫司或/和霉酚酸酯)对重型IV、IV+V和V型LN的临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象与分组 回顾性收集2019年1月至2022年4月在郑州大学第一附属医院接受常规治疗(治疗方案:①糖皮质激素联合他克莫司;②糖皮质激素联合他克莫司及霉酚酸酯;③糖皮质激素联合霉酚酸酯)的患者作为对照组,选择接受贝利尤单抗联合常规治疗的重型IV、IV+V和V型LN患者作为治疗组,以常规治疗、病理类型为匹配条件,治疗组和对照组以1∶2比例匹配。纳入标准:①年龄≥16岁;②符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会SLE分类标准;③基线时SLE疾病活动指数2000(SLE Disease Activity Index 2000,SLEDAI-2K)评分≥6,抗核抗体滴度≥1∶80或抗双链DNA抗体阳性;④ 24小时尿总蛋白(24 hour total urinary protein,24h-UTP)≥1.0 g;⑤肾活检符合国际肾脏病学会病理分类的IV、IV+V和V型,存在活动性病变且慢性化指数≤3;⑥随访24周。排除标准:①怀孕或哺乳期患者;②既往1年内使用过B细胞疗法(包括利妥昔单抗);③严重感染;④严重活动性中枢神经系统狼疮。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准(2021-KY-0733)。

1.2 治疗方案 通过回顾性收集并归纳如下:患者在第1天(基线)、第14天、第28天及此后每28天接受贝利尤单抗(10 mg/kg)静脉注射。甲基强的松龙可作为脉冲式静脉注射(0.5 g/d),持续3 d,然后口服强的松[0.6～1.0 mg/(kg·d)],最大剂量为60 mg/d,持续4周,12～24周内逐渐减至10 mg。甲基强的松龙脉冲治疗后,可使用霉酚酸酯(1.0～1.5 g/d)和他克莫司(2.0～3.0 mg/d)并分2次给药(根据血药浓度调整剂量)。

1.3 治疗反应 主要终点是24周时获得完全缓解(Complete remission,CR)。CR定义为24 h-UTP<0.5 g,血清白蛋白(Albumin,ALB)≥35 g/L,血清肌酐(Serum creatinine,SCr)正常或升高不超过基础值的10%。部分缓解(Partial remission,PR)定义为24h-UTP较基线值下降> 50%且<3.0 g,ALB>30 g/L,SCr升高不超过基础值的10%。次要疗效评估指标包括24h-UTP、ALB、SCr、估算肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)(基于慢性肾脏病流行病学协作方程)、SLEDAI-2K评分、补体C3、补体C4和抗双链DNA抗体等。难治性狼疮性肾炎定义为既往采用激素联合免疫抑制剂包括环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司治疗6个月以上仍未获得PR[14-15]。

1.4 安全评估 在随访期间,记录患者疱疹、上呼吸道感染、肺部感染、泌尿系统感染、皮肤真菌感染、血压升高、腹泻、血糖升高、严重痤疮、皮肤紫纹、肌无力等不良事件(Adverse events,AEs)。血压升高定义为既往无高血压,随访期间出现血压≥140/90 mmHg[16]。血糖升高定义为既往无糖尿病,随访期间出现空腹血糖≥7 mmol/L或葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h后血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%[17]。

2 结果

2.1 基线资料 共纳入81例患者,治疗组27例,对照组54例。治疗组:女22例 (81.5%),年龄27.0(22.0,33.0)岁,病程1.0(0,20.0)个月。对照组:女46例 (85.2%),年龄25.0(21.0,35.3)岁,病程0.5(0,2.0)个月。治疗组和对照组中糖皮质激素联合他克莫司、糖皮质激素联合他克莫司及霉酚酸酯、糖皮质激素联合霉酚酸酯在常规治疗中分别占37.0%、44.5%和18.5%。两组基线参数差异无统计学意义,具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床基线资料比较

2.2 主要终点 在24周内,治疗组和对照组的临床指标较基线的百分比变化如图1A、1B、1C。在24周时,治疗组的CR率显著高于对照组(48.1%vs.25.9%,χ2=4.000,P=0.046)。在24周时,治疗组的24h-UTP显著低于对照组(Z=-2.269,P=0.023),组间ALB和SCr差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 在24周内治疗组和对照组的临床指标较基线的百分比变化

2.3 亚组分析 根据常规治疗中有无他克莫司,将常规治疗分为他克莫司亚组(糖皮质激素联合他克莫司或/和霉酚酸酯)和霉酚酸酯亚组(糖皮质激素联合霉酚酸酯)。亚组分析结果显示,治疗组中他克莫司亚组的CR率显著高于对照组中他克莫司亚组(χ2=5.511,P=0.019),霉酚酸酯亚组的CR与对照组的霉酚酸酯亚组差异无统计学意义(图2)。病理类型中,治疗组与对照组的IV型(50.0%vs.29.2%)、IV+V型(46.2%vs.23.2%)及V型(50.0%vs.25.0%)的CR率差异无统计学意义(P>0.05)(图3)。

图2 24周时治疗组与对照组的不同治疗亚组之间完全缓解率的比较

图3 24周时治疗组与对照组的不同病理类型之间的完全缓解率的比较

2.4 免疫指标改善 在24周内,治疗组和对照组的免疫指标较基线的百分比变化如图4A、4B。在24周时,治疗组和对照组补体C3、C4差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组和对照组的SLEDAI-2K评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组和对照组抗dsDNA抗体阳性率分别从40.7%、53.7%降至14.8%、11.1%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

图4 24周内治疗组和对照组的免疫指标变化的比较

2.5 糖皮质激素剂量 治疗组的糖皮质激素起始剂量显著低于对照组[30.0(25.0,30.0)mgvs.30.0(30.0,60.0)mg,Z=-2.046,P=0.041]。在24周时,治疗组的糖皮质激素累积剂量显著低于对照组[3 290.0(2 395.0,4 680.0) mgvs.5 028.8(4 017.5,7 605.0)mg,Z=-4.043,P<0.001]。

2.6 AEs 治疗组与对照组的AEs发生率差异无统计学意义(29.6%vs.35.2%,P>0.05)(表2)。对照组的血糖升高、痤疮、皮肤紫纹和肌无力的总发生率显著高于治疗组(χ2=4.121,P=0.042)。

表2 治疗组和对照组AEs比较

3 讨论

本研究显示,治疗组的CR率显著高于对照组,贝利尤单抗联合常规治疗可显著减少24 h-UTP,并降低糖皮质激素累积剂量,表明贝利尤单抗可以有效改善重型LN患者的肾脏应答且具有激素保留作用。贝利尤单抗作为一种新型的生物制剂,可有效控制LN,促进疾病缓解[18-19]。本研究的CR率略高于Furie等[10]的研究,这可能与以下因素有关:①本研究治疗方案为贝利尤单抗联合糖皮质激素、他克莫司或/和霉酚酸酯,而Furie等[10]研究的治疗方案为贝利尤单抗联合糖皮质激素及环磷酰胺,多项研究表明,糖皮质激素联合他克莫司或/和霉酚酸酯的疗效优于糖皮质激素联合环磷酰胺[12-13];②本研究纳入患者均为中国汉族人,Furie等[10]研究显示,与黑色人种相比,贝利尤单抗对非黑色人种具有较好的治疗效果。

亚组分析显示,治疗组的他克莫司亚组的CR率显著高于对照组的他克莫司亚组,表明贝利尤单抗与糖皮质激素、他克莫司和/或霉酚酸酯的联合治疗提高了患者的疾病缓解率。在SLE中,除了B细胞外,T细胞在疾病活动中也起着重要作用[20]。Milln等[21]报道,他克莫司可以通过抑制钙调磷酸酶NFAT途径的激活来抑制T细胞的活化增殖,从而抑制IL-2的产生。贝利尤单抗的BAFF中和作用可以阻断作为SLE患者Treg/Th17失衡的自我放大环的IL-21-mTORIL-21轴,使血清中IL-2的水平下降[22]。既往研究表明,尝试阻断IL-2或其下游信号通路可以实现自身免疫性疾病的临床改善[22]。因此,他克莫司和贝利尤单抗联合疗法有望在SLE患者中发挥优势。本研究中,治疗组的霉酚酸酯亚组的CR率与对照组相当,这一发现与Furie等[10]研究中观察到的结果并不一致。此外,在治疗组的霉酚酸酯亚组中,33.3%的患者在加入本研究前是难治性LN患者,经过24周的随访后,他们均未获得CR,提示贝利尤单抗与糖皮质激素和霉酚酸酯联合治疗难治性LN时疗效欠佳。病理类型中,治疗组与对照组的IV型、IV+V型及V型的CR率差异无统计学意义,这可能与本研究样本量较小有关。

本研究中,两组血清学改善差异无统计学意义,这与Furie等[10]研究不一致,产生差异的原因可能与随访时间较短有关。贝利尤单抗在疾病改善前存在潜伏期,在SLE中大多数患者B细胞上的BAFF受体被占据,加上BAFF从BAFF受体上解离缓慢,导致必须克服BAFF与BAFF受体的紧密、持久结合,才能降低BAFF的生物活性[23]。另一方面,糖皮质激素可通过抑制促炎症细胞因子(干扰素γ、TNFα、IL-1等)来抑制疾病进程[24]。在对照组,糖皮质激素的起始剂量较高,可能促进了患者早期的肾脏缓解。因此,早期评估和停止治疗可能低估了由此带来的延迟临床改善。

治疗组的糖皮质激素初始剂量和累积剂量均显著低于对照组,表明贝利尤单抗可减少糖皮质激素的使用剂量。高剂量的糖皮质激素对患者具有严重的药理毒性,如血糖升高、感染和股骨头坏死等。在疾病控制稳定时迅速减少糖皮质激素的剂量至关重要[15,25],即使糖皮质激素的小幅度增加也显示出明显毒性,Al Sawah等[26]的研究显示,泼尼松维持剂量仅增加1 mg/d,器官损伤的风险就会增加2.8%。因此某种程度上,贝利尤单抗的加入可使糖皮质激素剂量随疗效改善迅速减少,避免药物毒性长期作用导致器官损伤。

治疗组与对照组的AEs发生率差异无统计学意义,然而在治疗组中,最常见的AEs是带状疱疹,与Furie等[10]研究中最常见的AEs为上呼吸道感染的结果不一致。这可能是因为疱疹病毒感染受种族因素影响[27],其在非白种人中更常见。此外,在对照组,24周的随访时间内出现4例血糖升高、3例严重痤疮、2例皮肤紫纹和1例肌无力,而治疗组中未观察到糖皮质激素相关AEs的发生。在治疗组,3例既往应用中高剂量糖皮质激素出现股骨头坏死的患者在接受贝利尤单抗给药后,实现了小剂量糖皮质激素起始并快速减量,提示贝利尤单抗作为附加疗法,可以通过减少糖皮质激素剂量降低感染风险,且贝利尤单抗对于使用糖皮质激素出现威胁生命的AEs的患者,可能是一个不错的选择。此外,与糖皮质激素长期应用造成器官损害不同,既往研究显示,贝利尤单抗所致的AEs在0.5～1年后逐渐稳定或减少[28],无需担忧长期应用贝利尤单抗的药理毒性。

然而,本研究的样本量较小,随访时间有限,无法进一步研究贝利尤单抗治疗LN的长期疗效。其次,纳入研究的患者均为中国人,需要进一步观察贝利尤单抗联合常规治疗在其他种族中的疗效和安全性。

综上所述,贝利尤单抗能够使24h-UTP、糖皮质激素起始剂量及累积剂量降低。贝利尤单抗与糖皮质激素、他克莫司或/和霉酚酸酯的联合使用显示其疗效良好。此外,贝利尤单抗的耐受性良好。贝利尤单抗与糖皮质激素、他克莫司或/和霉酚酸酯联合使用在治疗重型IV、IV+V型及V型LN方面具有潜在的应用前景。