狄潘潘,邢晓勤,胡云飞,王 杰,梁 海*

0 引言

孟鲁司特属于白三烯受体拮抗剂,对Ⅰ型半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotriene 1,CysLT1)受体有高度的亲和性和选择性,能有效抑制炎症介质CysLT1(LTC4、LTD4和LTE4)与其受体的结合,可用于哮喘的预防和长期治疗,也可用于过敏性鼻炎。孟鲁司特说明书载明其适用人群年龄为1岁以上,也在6个月以上儿童中证明了其有效性和安全性。其说明书中对适用人群、不良反应及药物过量的描述,都显示出该药具有较高的安全性。因此,该药的使用人群较广,其中尤以儿童群体最为常见。但随着孟鲁司特临床应用的普及,关于其精神方面的不良反应报道也越来越多,其中不乏儿童患者[1-4]。2020年3月4日,美国FDA黑框警告孟鲁司特具有严重的精神科不良反应[5],并限制其使用。鉴于孟鲁司特在我国临床中应用较为广泛[6],且临床医生对其安全性认识不足,因此,本研究对孟鲁司特的精神方面不良反应进行数据挖掘和分析,以期为临床合理用药提供一定的参考依据。

1 资料和方法

1.1 资料来源 本研究所用数据来自美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)数据库,该数据库每季度更新一次。

1.2 数据提取与筛选 由于FAERS数据库中ADE分类和名称采用的是国际医学用语词典(Medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)中的系统器官分类(System organ class,SOC)和首选术语(Preferred term,PT),因此,本研究检索FAERS数据库中孟鲁司特相关精神疾病药物不良事件(Adverse drug event,ADE)报告时,限定SOC为“psychiatric disorders”,检索关键词为“montelukast”、“montelukast sodium”、“montelukast sodium chewable”及“singulair”,截止日期为2022年3月31日。去除重复报告、信息不全报告及信息异常报告后,筛选出以孟鲁司特为首要怀疑药物的ADE报告。利用WPS Excel 2021进行相关信息统计,包括患者年龄、性别、报告上报人员和上报国家及严重不良事件结局等。

1.3 ADE信号检测方法 目前广泛应用的ADE信号检测方法为比值失衡测量法,其可分为频数法和贝叶斯法2种,其中又以频数法中的报告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)、比例报告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)和综合标准法(Medicines and healthcare products regulatory agency,MHRA)较为常用[7]。由于PRR法受限于报告数量,灵敏度较高,相较于ROR法更易产生假阳性信号[8],因此,本研究采用ROR法和MHRA法进行同时检测,以确保所得ADE信号的一致性。具体计算公式及阈值见表1。

表1 ROR法和MHRA法的计算公式及相应阈值

2 结果

2.1 不良事件报告基本信息 共提取到9 234份ADE报告,男女患者例数基本一致。患者以18岁以下人群最多,占比为46.75%(4 317/9 234),尤其是4～12岁儿童(31.11%,2 873/9 234)。不良事件的上报人员以消费者为主(48.77%),上报例数最多的国家依次为美国、英国、加拿大、西班牙和澳大利亚。共发生严重不良事件9 948例次,结局以住院为主(13.93%),其次为残疾(13.76%)。具体见表2。

表2 孟鲁司特相关ADE报告的基本信息

2.2 不良事件信号检测结果 经MHRA法和ROR法检测,共得到精神疾病类可疑信号103个,除说明书已载明的ADE外,还包括噩梦、愤怒、睡眠恐惧症、情绪波动、分离焦虑症及儿童人格障碍等新发ADE。其中ADE报告频数排名前20和信号强度排名前20的信号见表3和表4。

表3 孟鲁司特ADE信号频数排名前20的信号

表4 孟鲁司特ADE信号强度排名前20的信号

3 讨论

孟鲁司特于1998年在美国被批准上市,2002年在我国上市。2008年,美国FDA更新了孟鲁司特说明书的“警告和注意事项”内容,提醒孟鲁司特可致精神方面不良反应,如攻击性行为、焦虑、定向障碍、易怒、自杀意念及幻觉等。孟鲁司特的精神病学不良事件(Psychiatric adverse events,PAEs)多来自上市后的病例报告,但孟鲁司特与PAEs是否有因果关系目前仍存在争议。多项病例对照研究显示,使用孟鲁司特与PAEs的风险增加无关[9-10]。但Benard等[11]的回顾性研究显示,孟鲁司特与未成年患者PAEs风险增加显著相关,有16%的患者因PAEs而停药,多数患者PAEs发生于用药2周内。另外,Sansing-Foster等[12]研究显示,既往有精神病史的患者在使用孟鲁司特后更容易发生PAEs。虽然上述研究结果不尽相同,但从患者用药安全的角度出发,对使用孟鲁司特或其他白三烯受体拮抗剂的患者,尤其是未成年患者,应重点关注其精神状况。

本研究结果显示,在使用孟鲁司特后,男女患者发生PAEs的比例基本一致,提示PAEs的发生与性别无关。发生PAEs的患者以未成年人(<18岁)为主,尤其是4～12岁的儿童,说明儿童是孟鲁司特相关PAEs的易发人群,也可能与孟鲁司特在儿童患者中应用较为广泛有关。有研究表明,尽管吸入性糖皮质激素治疗哮喘的效果优于孟鲁司特[13-14],且相关指南建议儿童哮喘患者的初始治疗和维持治疗主要使用吸入性糖皮质激素,但医生和患者更偏向于使用孟鲁司特。这可能是由于患儿家长认为,孟鲁司特不属于糖皮质激素类药物,副作用小,且使用更为方便[15]。Aldea等[16]基于WHO全球病例安全报告数据库VigiBase的研究结果显示,孟鲁司特相关PAEs的儿童发病率远高于成年人,发病年龄多为2～11岁。本研究结果与文献报道基本一致,提示临床医师应重点关注儿童患者使用孟鲁司特发生PAEs的风险,严格掌握孟鲁司特在儿童群体中的适应证。

本研究采用MHRA法和ROR法对孟鲁司特ADE信号进行双重筛选后,共得到103个PAEs信号。ADE报告数前3位分别为焦虑(2 803例)、自杀意念(1 687例)和攻击性行为(1 414例),与孟鲁司特说明书所载常见精神系统不良反应一致,说明本次研究结果较为可靠。另外,本研究也挖掘出多个孟鲁司特说明书未记载的PAEs,如分离焦虑症、儿童人格障碍、睡惊症、对立违抗性障碍及孤独恐怖症等,其ADE信号检测结果的χ2值较大,说明与孟鲁司特有较强的关联性。

孟鲁司特致PAEs的机制尚未完全阐明,推测可能与其药理作用密切相关。有研究显示,CysLT1受体在大脑皮质及海马区中有明显表达[17-18],而孟鲁司特不仅可以提高血脑屏障的通透性[19],还可透过血脑屏障,与脑组织中的CysLT1受体结合,从而引起相关精神症状[20]。亦有研究表明,孟鲁司特与CysLT1受体的结合会促使一氧化氮的产生[21],而一氧化氮对大脑具有明显毒性作用,从而引起PAEs。然而,Schwimmbeck等[22]和Abdel-Salam等[23]研究认为,孟鲁司特并不会提高血脑屏障的通透性,反而会导致血脑屏障通透性降低,且其并不具有穿透血脑屏障的能力。因此,孟鲁司特致PAEs的机制还有待于进一步的研究。但鉴于孟鲁司特相关PAEs的报告越来越多,加强对其临床用药的警惕性十分必要。

本研究的局限性:①FAERS数据库为自发上报系统,而本研究中48.77%的孟鲁司特相关PAEs是由消费者上报的。由于消费者并非专业医务人员,其上报的信息可信度较低;②所收集不良事件报告中的患者以欧美居多,缺乏亚洲人群的数据,可能存在种族偏倚;③本研究并未考虑联合用药及患者本身的基础疾病,无法进行亚组分析,可能出现假阳性信号;④研究结果仅表示不良事件和孟鲁司特有统计学关联,并不一定存在生物学上的关联,也不能反映不良事件的真实发生率。尽管如此,本次基于FAERS数据库进行的大数据信号挖掘,仍可为临床安全、合理地使用孟鲁司特提供一定的参考依据,也在一定程度上补充了该药上市后的安全性数据。建议临床医生在使用孟鲁司特时,应着重询问患者既往精神病史,充分权衡利弊,严格掌控孟鲁司特的适应证和用法用量,尤其是未成年患者。