陈宏桢,陈林茹(综述),刘翠景,张晓岚*(审校)

(1.河北医科大学第二医院东院区消化内科,河北 石家庄 050035;2.河北医科大学第二医院东院区超声科,河北 石家庄 050035)

克罗恩病(Crohn′s disease,CD)是一种病因不明的进展性疾病,可累及全消化道,其肠道炎症呈透壁性,易导致脓肿、肛瘘、肠道狭窄等并发症,严重影响患者的生活质量[1-2]。单纯的黏膜愈合(mucosal healing,MH)并不能代表CD的完全缓解,在达到内镜下MH的CD患者中,仍可通过影像学检查监测到病变肠段持续异常。随着对CD理解的深入和治疗手段的不断优化,CD的治疗目标经历了从临床愈合到MH,再到追求更深层次愈合的演变。2021年国际炎症性肠病研究组织(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease,IOIBD)在STRIDE-Ⅱ中提出,透壁愈合(transmural healing,TH)应作为CD治疗的更高目标[3]。CD患者的透壁损伤可以通过各种横断面成像(cross sectional imaging,CSI)技术评估,目前TH的评估方法包括肠道超声、核磁共振小肠成像(magnetic resonance enterography,MRE)和计算机断层扫描小肠造影(computed tomography enterography,CTE)。Meta分析显示,经腹肠道超声(transabdominal ultrasound,TAUS)、MRE、CTE在评估CD方面具有相似的准确度[4]。而与其他CD影像学检查手段相比,TAUS具有非侵入性、快速、廉价、无辐射、无需肠道准备、患者体验好等优势。本文就TH的定义及临床意义、评估手段及评分标准、TAUS作为TH的评估手段的优势及面临的挑战进行综述。

1 透壁愈合的定义及临床意义

TH由Castiglione等[5]在2013 年第1次提出,并定义为肠道超声下肠壁厚度(bowel wall thickness,BWT)<3 mm。大多数研究采用BWT≤3 mm定义TH,但学界针对TH的定义未形成统一共识,且现有研究评估TH的时机也有较大差异[6]。2022年,Ilvemark等[7]提出了一项系统回顾和专家共识,为超声反应、透壁愈合(又称透壁缓解transmural remission,TR)的定义及评估的时机的选择提供了明确的建议。该共识将超声下CD的TH定义为各肠段BWT均≤3 mm且彩色多普勒信号(Color doppler signal,CDS)正常,无活动性炎症时允许BWT达到4 mm,因为部分患者,尤其是合并结肠憩室的患者,可能存在乙状结肠固有肌层肿大。该共识建议在治疗开始后26～52周评估TR[7]。但因相关研究质量、数量有限,该共识对超声反应、TH的定义及建议的评估时间仍需待进一步验证。

多项研究表明,TH可为CD患者带来比MH更好的临床获益。Fernandes等[8]研究发现,达到MRE评估下TH的患者较未到TH的患者在第12个月随访时升级激素治疗风险降低50%以上,住院及手术的风险降低2/3以上。Castiglione等[9]对接受2年生物制剂后的CD患者中进行为期12个月的随访,发现达到TH(定义为TAUS检查BWT<3 mm)的患者中96%取得无激素临床缓解,仅9%需住院治疗,均未接受手术,而且达到TH的患者较仅达到MH的患者有更高的无激素临床缓解率和更低的临床复发率,获得更好的短期临床获益与更低的肠道损伤风险。在停用生物制剂的CD患者中,达到TH的CD患者1年后的临床结局仍优于仅达MH者。一项多中心研究对CD患者进行长达5年的随访,发现较仅达到MH的患者,TAUS评估达到TH的患者呈现更低的手术治疗率、住院率、需激素治疗率及生物制剂治疗率,提示TH与更好的长期临床预后显著相关[10]。

2 透壁愈合的评估手段及评分标准

TAUS、MRE和CTE均可反映CD患者全肠壁的病变情况,均可作为TH的评估手段。与MRE相比,CTE速度更快,不易出现伪影,但CTE需提前口服对比剂且需静脉注射碘对比剂,且具有辐射性,故CTE常仅应用于紧急的术前评估,不适合于IBD的密切监测。此外,对于怀疑存在腹腔脓肿或穿孔的患者,推荐使用CTE检查。随着影像技术的发展,低剂量CTE扫描技术可以在保证成像质量的同时,显著降低辐射剂量[11]。MRE与TAUS因具有无辐射性,常用于CD密切监测,欧洲指南[12]指出,在衡量肠道透壁炎症和疗效评估中,MRE与TAUS的价值相近,具体选择更大程度上取决于经济和技术因素。

2.1MRE相关评分标准 目前已开发验证的评估CD疾病活动的MRE评分系统有磁共振活动度指数(magnetic resonance index of activity,MaRIA)、简化磁共振活动度指数(simplified magnetic resonance enterography index,sMaRIA)、London评分、Nancy评分以及DWI-MaRIA评分(又称Clermont评分)[13](表1)。①MaRIA评分是目前最准确,亦是应用最广泛的评分系统,由BWT、相关对比度增强、水肿和溃疡4项参数组成。该评分系统将肠道分为回肠末端、右半结肠、横结肠、左半结肠及直肠5个部分,每部分取病变最严重的部位计分,最终总MaRIA评分为5个部分计分的总和。对于每个单独的肠段,MaRIA评分≥7表示疾病活动,≥11表示重度炎症活动。但该评分复杂、耗时,且总分为各肠段评分之和,切除肠段的患者的总分会偏低。②sMaRIA由Ordás等[14]开发,可更容易、快速地评估CD的炎症活动和严重性,其准确性也在Kim等[15]的研究中得到证明。③London评分以组织学标准为参考标准开发并验证,Jairath等[16]证明其具有与MaRIA相近的可靠性。④Nancy评分由溃疡、壁层水肿、肠壁增厚、黏膜和固有肌层、快速对比增强、弥散加权磁共振成像(diffusion-weighted imaging,DWI)高信号共6个影像学参数组成,分为直肠、乙状结肠、降结肠、横结肠、升结肠和末端回肠6个阶段评分。一项单中心回顾性研究显示,Nancy评分可以准确预测CD的MH和治疗反应,且具有较好的重复性[17]。⑤DWI-MaRIA评分在MaRIA的基础上发展而来,但它包括来自DWI的表观弥散系数(attenuated diffusion coefficient,ADC),可有效评估CD患者肠道损伤程度。

表1 MRE相关CD疾病活动评分标准总结

MaRIA和sMaRIA是监测成人CD患者透壁炎症的有效评分系统,但因为需要直肠造影,在儿童CD患者的临床应用中受到明显限制。最近,Focht等[18]针对儿童CD患者开发并验证了一个名为PICMI(Pediatric inflammatory Crohn′ s magnetic resonance enterography index)的新MRE评分系统。该评分系统由BWT、肠壁弥散加权成像、溃疡、肠系膜水肿和梳状征5种参数组成,PICMI≤10代表TH,PICMI>20代表疾病活动。PICMI不需要静脉注射钆对比剂或直肠造影,具有反应性、重复性好且耗时短等优势,是第一个经过验证的儿童MRE相关评分系统。

2.2CTE相关评分标准 大量研究表明,CTE可准确评估CD的疾病活动度[19],但目前开发的评估CD活动度的CTE定量评分系统很少。最近,Tong等[20]通过分析CD患者的内镜与CTE检查结果,发现BWT、肠壁分层、梳状征是CD疾病活动的独立预测因素,进一步开发了简化 CTE评分,该评分系统为定量评分系统且与CD内镜严重程度指数(Crohn′s disease endoscopic index of severity,CDEIS)高度相关。目前CD的CTE相关评分系统多通过回顾性研究开发确立,未来需要前瞻性研究进一步验证。

2.3TAUS相关评分标准 目前,TAUS尚无正式的评估CD疾病活动的评分标准,一般认为BWT是评价CD疾病活动的最可靠的参数,最新的专家共识提出,回肠和结肠的活动性IBD的阈值为BWT>3 mm[7]。但几乎所有肠道病变都可导致肠壁增厚,且多数CD患者肠道可存在急性炎症和慢性纤维化,故也应当对其他活动参数进行评估。欧洲指南[21]指出,TAUS可显示除直肠外的绝大部分大肠和除空肠近端的小肠,并能准确地评估肠壁的病变部位、BWT、回声形式、肠壁血流和肠道蠕动等情况。2021年,来自7个国家的11位专家确定BWT、肠壁血流、肠壁层次(bowel wall stratification,BWS )和肠系膜炎性脂肪(inflammatory fat,I-fat)是评估CD疾病活动的关键指标,并利用其开发验证了国际肠道超声节段活动评分(International bowel ultrasound segmental activity score,IBUS-SAS)[22],该评分系统被证明与MaRIA在评估CD疾病部位、活动度上具有相似的准确度与敏感度[23]。同年,Savik等[24]建立和验证了克罗恩病简易超声评分(the simple ultrasound score for Crohn′s disease,SUS-CD),该评分系统由BWT和CDS构成,并被证明与CD简化内镜下评分(simplified endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD)具有良好的相关性。此外,还有Novak等[25]提出的简单超声评分(the simple ultrasonographic score),Allocca等[26]提出的肠道超声评分(bowel ultrasound score,BUSS),但以上评分系统均未经严格验证,且其开发设计存在方法上的缺陷。可靠、标准化的肠道超声活动评分系统将有助于临床实践中的治疗结果监测,也可以作为临床试验的终点。

3 TAUS作为CD透壁愈合评估手段的优势

3.1TAUS具有非侵袭性及更好的接受度 CD是一种慢性复发性肠道炎症性疾病,需要规律复查,长期监测。目前内镜检查仍是诊断和评估CD的金标准,但存在需要镇静、具有侵入性、不能评估小肠节段及狭窄类型、肠腔外并发症等限制,不适于在短期内需多次复查的CD患者的病情评价。TAUS具有无创、非侵入性、无辐射等优势,且判断疾病活动程度的准确性与内镜具有良好的一致性,较CTE、MRE,TAUS具有廉价、便捷的优势,故在CD患者中较内镜具有更高的接受度[27]。TAUS因其无辐射常适用于儿童、妊娠妇女等特殊类型的CD患者。研究表明,TAUS判断妊娠期CD患者疾病活动度的准确性高达94%,尽管TAUS难以探查妊娠中晚期的CD患者的回肠末端,但仍可探查大部分肠道,且存在活动性炎症的肠道更容易被TAUS检测,故TAUS仍是妊娠晚期的CD患者的有效检查手段[28]。

3.2TAUS对CD患者有更广的评估维度 TAUS作为TH评估手段之一,在准确评估CD肠道疾病活动的同时,提供了更广的CD评估维度。第一,TAUS可准确评估小肠CD。CD可累及全消化道,30%～40%患者单独累及小肠[1]。TAUS可方便快速地对全消化道BWT进行评估,一项名为METRIC的前瞻性多中心研究显示,MRE和TAUS的BWT对小肠CD的敏感度分别为97%和96%,特异度分别为92%和84%,提示MRE、TAUS均为小肠CD的有效的检查手段[29]。第二,TAUS可以评估CD并发症。狭窄、瘘管和脓肿是CD常见的并发症。瘘管在TAUS中表现为肠袢之间或肠袢与其它结构之间管状或带状低回声区,脓肿则表现为伴有液性暗区和不规则厚壁的低回声肿块,伴有残渣和气体时,内部可见点状回声。ECCO-ESSAR指南[21]建议应用TAUS评估CD的活动性和并发症。一项意大利前瞻性研究显示,TAUS检测肠狭窄的敏感度为80%～100%,特异度高达100%;检测穿透性并发症的特异度大于96%,敏感度高达100%[30]。但TAUS诊断的准确度受腹壁厚度和病变部位的影响大,诊断CD肛周并发症时首选MRE。第三,TAUS可以准确预测CD术后复发。近年来,随着生物制剂的出现及管理手段的进步,CD患者的肠道切除率逐年下降,但仍有近50%的CD患者在确诊后的十年内需行手术治疗,且具有很高的复发率,约70%接受手术治疗的CD在术后6个月内出现内镜下术后复发[31]。术后早期的患者不适用侵入性检查,因其具有一定的创伤,且具有较高穿孔风险,患者接受度较低,TAUS无创、方便快捷、可动态观察,无需肠道准备,有利于早期监测,患者接受度高。一项纳入10项研究的Meta分析显示TAUS对评估CD术后复发具有高敏感度(0.94)及特异度(0.84),BWT≥3 mm是术后复发的强相关因素[32]。故TAUS是早期发现疾病复发的重要手段。

3.3TAUS可显示治疗早期的变化,预测治疗效果 TAUS可用于评估CD患者发生长期不良临床结局的风险,也可用于治疗效果的监测评估。研究表明最早在行TNF治疗的第2周即可有TAUS指标的变化,TAUS和弹性成像可以预测抗 TNF 治疗的早期应答[33]。一项前瞻性队列研究显示,CD患者行抗TNF治疗4～8周后的BWT降低,可预测随访后期的内镜缓解,12～34周时BWT=3.2 mm与内镜缓解显著相关[33]。ECCO/ESCAR指南建议CD患者应在开始治疗后6个月内进行内镜、超声评估,而上述研究结果表明,可在治疗早期进行超声评估,以评价患者对治疗的反应性,从而更早地优化治疗,使患者获得更好的临床预后。

4 TAUS作为CD透壁愈合评估手段面临的挑战

TAUS作为CD透壁愈合的评估手段具有不可替代的优势,但将TAUS评估的TH应用于CD的临床治疗及作为临床试验的终点,仍面临诸多挑战。

首先,透壁愈合尚未形成统一的定义和评分标准。目前的研究普遍将TH定义为BWT≤3 mm,但需要进一步验证以达成统一。TAUS缺乏相关影像学具体量化标准,现有的几个针对TAUS的CD评分系统均有待验证。开发有效、重复性好的超声评分系统是当前研究人员关注的重点问题。

其次,TAUS对超声仪器和超声医师的经验和技术水平有一定的要求,受医务工作者的个人经验影响较大,存在主观偏差,尚未作为日常体检项目广泛推广应用。且TAUS存在诸如易受肠腔气体和肠内容物的影响、对解剖结构较深的位置或腹部脂肪较多的情况观察难度大等局限。针对这一问题,Mao等[34]提出,通过对TAUS操作者进行标准化、体系化的教育培训,并形成统一的TAUS解析读片标准化系统,有助于提高和控制TAUS的质量。

再次,目前药物治疗所达透壁愈合率较低是TH成为CD治疗目标的内在挑战。一项纳入17项CD患者的TH相关临床研究的系统评价显示,抗TNF抑制剂治疗CD透壁愈合率为14%～42%[6]。STARDUST研究显示经过1年的乌司奴单抗治疗,只有24%的CD患者达到TH[35]。目前可用的治疗措施实现TH能力有限,所需投入的医疗资源较大,这是TH仅作为辅助评估而非正式治疗目标的重要原因[3]。目前,不同作用机制的药物对达到TH的影响尚不清楚,是否可以通过优化治疗方案提高透壁愈合率仍待进行探索。

5 展 望

TH与患者更好的长期预后相关,为CD患者的临床治疗树立了更高的治疗靶点和目标。肠道超声作为TH的评估手段之一,具有便捷、非侵入式、患者接受度高、可评估肠壁情况、检测肠外并发症等独特优势。TAUS因具有非侵入性及无辐射性,是儿童、妊娠妇女CD患者理想的安全评估手段。TAUS可反映治疗的早期变化,有望提高未来治疗反应评估的频率,加快临床决策过程。但TH目前尚未有统一的标准,缺乏基于TAUS的CD活动性量化评分标准,开发有效、可重复的TAUS评分系统以评估CD疾病活动度及治疗反应仍是当前研究人员关键问题。