李 斌,尤铁宾,闫 莉,王 平*

(1.河北医科大学第四医院呼吸内科,河北 石家庄 050011;2.河北省人民医院呼吸与危重症医学科,河北 石家庄 050057)

变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是由烟曲霉引起的一种变应性的过敏性肺部疾病,临床出现支气管哮喘(简称哮喘)的症状,影像学反复出现肺部片状阴影和(或)支气管扩张征象。ABPA通常出现于哮喘患者,研究发现在哮喘患者中ABPA所占比例为1.0%～3.5%[1],在呼吸专科就诊的哮喘患者中,ABPA的比例可达12.9%[2]。ABPA还可见于慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、支气管扩张症等就诊患者中[3-7]。由于ABPA多种多样的临床表现,实验室检查较为特殊且不同于其他疾病,诊断标准尚未统一,因此临床诊治缺乏规范性。为了规范ABPA的诊治,2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定了《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》[8]。根据近5年来有关ABPA的研究新进展,专家们对共识进行了重新修订,在发病机制、实验室检测方法和治疗方法等方面进行了适当更新,撰写了《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2022年修订版)》[9]。该共识的优势在于:①立足于临床需求;②内容详实规范、结合临床实际;③共识是在融合了国际上已发表的指南和专家共识,依据真实的研究数据,同时结合了专家们的临床经验的基础上修订而成。

1 发病机制

ABPA的发病机制尚未完全明确,近5年的研究主要涉及个体易感性、病原特点及病原-宿主相互作用几个方面。共识增加了对于易感基因的新的研究进展,认为宿主的遗传易感性在ABPA发病中具有重要作用[10]。部分研究发现人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)DR-2、HLA DR-5为ABPA人群的易感基因[11-12]。此外,表面活性蛋白A2基因多态性、白细胞介素4α链受体多态性、白细胞介素10 1082GA启动子多态性、rs35699176基因变异和囊性纤维化跨膜电导调节器基因突变等[13-17],也与ABPA的发病相关。

除此之外,共识还增加了对病原特点及病原-宿主相互作用方面的新认识。烟曲霉分生孢子进入气道后,通过生长繁殖发出菌丝,随后表面的病原体分子与宿主上皮细胞识别受体结合,从而激活信号产生级联放大反应,生成炎性细胞因子、前列腺素和活性氧等[18-19]。另外,真菌还可以产生初级和次级代谢产物、外蛋白酶等[20],进一步激活固有免疫应答和适应性免疫应答。固有免疫应答由肺泡巨噬细胞介导,可吞噬吸入的分生孢子并阻止其萌发为菌丝,肺树突状细胞是抗曲霉分生孢子和菌丝的早期效应细胞,可激活适应性免疫反应[21]。曲霉特异性免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介导的Ⅰ型超敏反应和特异性免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)介导的Ⅲ型超敏反应在ABPA的发病机制中起核心作用[22]。辅助性T细胞2被致敏的CD4+T淋巴细胞激活,从而发生炎性反应,释放出多种白细胞介素,诱导趋化因子释放[23-24];IgG和IgE抗体使嗜酸粒细胞和肥大细胞产生脱颗粒效应,释放炎症介质和炎症细胞因子,进而再促进抗体的产生使气道内嗜酸粒细胞增多并且发生浸润。嗜酸粒细胞浸润管腔后,作用于烟曲霉孢子,使周围的细胞发生死亡,从而引起气道损伤,气道通过再修复过程达到气道重塑,引起气道狭窄损伤等病理过程[25-26]。

2 临床表现

ABPA常表现为控制不佳的哮喘、肺部反复出现感染性病灶并伴有不同程度的支气管扩张。ABPA主要发病人群为成年人[27],表现为咳嗽、咳痰(可以咳胶冻样黏痰或伴棕褐色黏冻样痰栓)、胸闷、气短等呼吸道症状,伴有发热、疲乏或体重下降等全身症状。存在支气管扩张时,可有不同程度的血性痰或咯血。急性加重时,可出现咳嗽加重、咳大量黄色或褐色黏痰、同时伴有咯血、喘息等症状,呼吸音减弱、可闻及管状呼吸音或者干湿性啰音是ABPA的常见体征。当肺部浸润累及肺外周时可导致胸膜炎,可出现胸痛,可闻及胸膜摩擦音。晚期患者因长期缺氧可出现杵状指和发绀等表现。

3 实验室检查

3.1皮肤试验 一种诊断烟曲霉致敏的最常用并且简单快速的方法,包括点刺试验和皮内试验,皮内试验比点刺试验更敏感。对烟曲霉抗原的皮肤超敏反应提示患者体内存在烟曲霉特异性IgE抗体,但是单独采用皮肤试验作为筛查工具亦存在漏诊的风险。

3.2血清学检查

3.2.1血清总IgE测定 血清总IgE水平升高是ABPA诊断的主要标准之一,也是随访中观察治疗效果和疾病复发的关键指标。已经接受过系统治疗特别是全身激素治疗的患者,检测血清总IgE时会出现水平降低,所以建议患者在治疗前应进行血清总IgE的常规测定。共识建议,血清总IgE>1 000 kU/L(1 kU/L=2.4 μg/L)为诊断ABPA的界值[10,28]。大部分患者治疗后血清总IgE水平可降低,为进一步确定患者个人的基线值和观察治疗效果,应建议患者在随访过程中定期检查血清总IgE水平;如果血清总IgE水平控制良好的情况下出现再次明显升高,则考虑疾病有复发的可能性。如果血清总IgE水平正常,并且尚未给予全身激素治疗,则提示ABPA不在活动期。

3.2.2血清曲霉特异性IgE(specific IgE,sIgE)测定 用于诊断曲霉致敏和ABPA的特异性指标,界值定为>0.35 kUA/L(A指变应原)[10]。

3.2.3烟曲霉特异性IgG(specific IgG,sIgG)测定 50%～90%的ABPA患者会出现曲霉,sIgG对ABPA的诊断特异度不高,但有助于提高ABPA的诊断率[29]。用于诊断ABPA的血清sIgG界值因不同检测方法而异,ImmunoCAP荧光免疫法检测的界值为>27 mgA/L(A为变应原),也可用于治疗过程中sIgG水平的动态监测[10]。

3.2.4血嗜酸粒细胞计数 对于诊断ABPA的特异度和敏感度都不高[27],但本次共识增加了此项检查,建议血嗜酸粒细胞>0.5×109个/L时可作为ABPA辅助诊断指标[10]。

3.3痰液检查 通常取痰液在显微镜下进行镜检,镜下痰液可见曲霉菌丝,分生孢子偶尔可见,嗜酸粒细胞增多,夏科-莱登结晶有时可见。本次共识增加了此项检查,建议治疗前进行痰培养和药敏试验,根据结果指导用药。

3.4胸部影像学表现 ABPA的影像学表现为肺部浸润影和实变影,肺浸润呈斑片状或点片状,不伴叶间隙移位,多肺野均可分布。可以表现为一过性、反复性、游走性异常及永久性异常。在急性加重期可表现为一过性影像学异常,而疾病缓解或控制后肺部浸润影减少,但可见基础肺部疾病。在疾病后期可出现持久的影像学异常。ABPA还有一些典型的影像学特征[1,30],如支气管扩张、黏液嵌塞、马赛克征、小叶中心结节等,还可表现为“指套征”、“牙膏征”或“树芽征”,其中高密度的气道黏液栓对于诊断ABPA具有较高的特异度[31]。

3.5肺功能检查 肺功能测定有助于ABPA的诊断及评估肺功能损害的严重程度,常作为治疗效果的评价指标。在轻度或早期ABPA中,常表现为部分可逆性气流受限,不可逆性气流受限和肺容量降低常提示疾病的进展。当伴有严重的支气管扩张、肺纤维化、空腔性病变等情况时,也可出现混合性通气功能障碍。

3.6病理学检查 ABPA的病理学特征有:①支气管腔内可见黏液栓,嗜酸粒细胞浸润和夏科-莱登结晶;②可见累及支气管和细支气管的非干酪性肉芽肿,富含嗜酸粒细胞,伴或不伴有真菌菌丝,偶可见曲霉菌丝;③嗜酸粒细胞浸润的肺部炎性病变;④不同程度的支气管扩张。

4 诊断、鉴别诊断及疾病的分期

4.1诊断 在结合国际诊断标准和我国临床实践的基础上,专家们制定了符合我国实际情况的诊断标准,主要包括相关性疾病、必需条件和其他条件三个方面。哮喘和其他呼吸系统疾病是必备条件,实验室检查如烟曲霉特异性IgE水平和血清总IgE水平检测是诊断ABPA的必需检查,血嗜酸粒细胞计数、典型的影像学或者血清曲霉特异IgG抗体检测为辅助诊断的相关检查。ABPA的诊断标准见表1。

表1 ABPA的诊断标准

临床或影像学表现与ABPA相符合的患者,如果外周血总IgE水平明显升高,即需警惕ABPA可能,应进行血清曲霉sIgE检测(或皮肤试验)等。在缺乏上述检测条件的情况下,应转至具有条件的医院进一步诊治。

早期ABPA缺乏特征性的临床表现,可能会出现误诊。但哮喘是最常见的临床表现,因此共识建议对于哮喘的患者应常规进行曲霉sIgE血清检测和(或)曲霉变应原皮肤试验,用以排除曲霉致敏引起的哮喘。如果存在曲霉致敏,应该进一步行确诊ABPA的相关检查。如果存在曲霉致敏但未确诊ABPA,应建议患者定期随访以便及时诊断。

4.2鉴别诊断 本病需要与有相似临床特点和影像学表现的其他呼吸道疾病相鉴别,如过敏性肺炎、嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎、伴发哮喘的肺嗜酸粒细胞浸润症、肺结核、肺部肿瘤等。鉴别时需要借助相关的化验检查。

4.3自然病程 根据临床表现、实验室检查和影像学检查,共识将ABPA的自然病程分为Ⅰ～Ⅴ期[27]。ABPA的分期见表2。

表2 ABPA的分期

5 治 疗

ABPA的治疗的主要目是控制病情,预防疾病加重,降低肺损伤,防止气道和肺组织重塑。ABPA患者要避免接触引起ABPA的变应原,脱离过敏环境,同时给予药物治疗,以达到控制变态反应的发生、清除曲霉在支气管和肺部的定植的目的。

5.1激素治疗 口服激素是ABPA的基础治疗,激素的剂量及疗程取决于患者的临床分期[27]。对于并发哮喘急性发作期的患者,推荐口服中等量激素,建议Ⅰ期和Ⅲ期的患者起始剂量为泼尼松0.5 mg/kg,每日1次,连续应用2周;此后泼尼松减量为0.25 mg/kg,每日1次,连续口服4～6周;然后再酌情减量[1,27]。Ⅳ期患者可能对激素产生依赖性,需长期小剂量激素维持治疗。研究表明口服激素联合抗真菌药物治疗可延缓ABPA患者首次出现急性加重的时间[32],口服激素与伊曲康唑联用时,需注意其相互作用可能导致糖尿病控制不佳。ABPA合并糖尿病的患者应尽可能减少激素的应用剂量[32],以避免糖尿病患者病情加重。静脉激素冲击治疗可能对长期使用激素但病情逐渐加重、以及难治性ABPA患儿有益[33];短时间(3 d)激素静脉冲击治疗,可能对于Ⅳ期合并肺囊性纤维化的患者或者系统治疗后急性发作时的患者有效[34-35]。当全身激素减量至≤10 mg/d(泼尼松当量)时,建议同时应用ICS以减少全身激素用量,缓解哮喘的症状[36-37]。

5.2抗真菌治疗 抗真菌药物的主要作用是清除气道和肺组织内真菌的定植、减轻和控制真菌感染引起的炎性反应。共识建议对于中心支气管扩张的Ⅰ期、Ⅲ期、Ⅳ期和Ⅴ期的患者使用抗真菌治疗。伊曲康唑具有不良反应小、疗效好的优点,同时可以减少激素用量,因此共识推荐首选伊曲康唑用于ABPA的抗真菌治疗[38-39]。伊曲康唑联合泼尼松治疗,成年患者推荐伊曲康唑为200 mg/次,每日2次,连续口服4～6个月;4～6个月后如需继续用药,可减至200 mg/次,每日1次,再口服4～6个月[39]。伊曲康唑的不良反应主要有腹泻、皮疹、肝毒性、恶心等[40]。也可以给予其他抗真菌药物治疗,如伏立康唑和泊沙康唑[41-42]。伏立康唑用法用量为:体重≥40 kg患者为200 mg/次,体重<40 kg者为100 mg/次,均为每12 h给药1次[43];疗程与伊曲康唑相同。不良反应中视觉异常较多见,停药后可很快恢复;还可出现皮疹、恶心、肝功能损害、肢端水肿、呕吐等,都比较少见[40]。应用伊曲康唑和伏立康唑无效或无法耐受者,亦可试用泊沙康唑进行治疗。

5.3生物制剂 近年的临床研究显示奥马珠单抗可以改善症状,降低激素应用剂量,降低患者急性加重和住院的次数,促进肺功能改善[44-45],并且不良反应较少。共识推荐对于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的患者可考虑使用。奥马珠单抗的治疗剂量需根据基线血清总IgE和体重,利用剂量表来确定给药剂量和给药频率(每2周或4周给药1次),最大的治疗剂量为600 mg,每2周1次。建议治疗16周后综合评估疗效,有效者建议继续用药,疗程至少12个月[46]。有个例或小样本研究报道其他生物制剂如美泊利单抗、瑞利珠单抗等也可以用于常规治疗无效的ABPA患者[47-48],但是目前不作为常规推荐。

6 随访和预后

ABPA患者在初始治疗时,应每6～8周随访1次,评估患者的哮喘、咳嗽等症状,检测血清总IgE水平,同时进行影像学和肺功能检测等。共识推荐病情缓解的判定标准为:ABPA相关症状明显缓解,肺部影像学检查无异常,血清总IgE水平正常或降低,外周血嗜酸粒细胞正常或降低。血清总IgE水平被共识推荐为评价ABPA治疗效果的指标,建议血清总IgE水平在系统治疗后较治疗前应至少下降50%。Ⅰ期或Ⅲ期患者开始治疗期间应该每6～8周检测1次血清总IgE;达到总IgE下降50%后,可以推迟到每2个月检查1次;病情完全缓解后,可以每6～12个月检查1次。血清总IgE基线水平是指患者在临床缓解期总IgE所达到的最低值,若此指标较个人的基线水平升高2倍以上则提示疾病复发。

早诊早治是ABPA预后的关键,规范治疗后大多数患者的病情都可以得到相应的缓解和控制,即便是晚期的患者在医生的指导下病情也可达到控制,预后较好。但是如果出现肺部病变较重、治疗过程中病情进展、肺功能明显受损,预后则较差。目前ABPA远期的并发症仍较多,可以出现气道限闭引起的肺不张、不可逆性的气流受限、混合性通气功能障碍、侵袭性肺曲霉病、肺间质纤维化和呼吸衰竭等,如果出现合并症后治疗较复杂、预后较差。因此应建议患者定期复查,提高依从性,遵循正规的治疗和随访,使病情得到及时良好的控制。

7 小 结

共识提出了对ABPA的新的认识,阐述了ABPA诊断和治疗方法的新进展。但是由于ABPA的发病机制尚未完全清楚,患者发病后临床表现和影像学特征存在多样性,因此临床上对ABPA较易出现误诊和漏诊。因此,2022版专家共识进一步规范了ABPA的诊断和治疗,对临床工作提供了有利的指导。但是,仍需要进一步开展ABPA的相关研究,特别是大样本的关于ABPA的诊断和治疗的研究,力求为临床对ABPA的诊治提供更多的有利证据。