郭立娟,商焕霞,张罗元,席素雅,贺向红

(1.河北省胸科医院呼吸四科,河北 石家庄 050000;2.河北省胸科医院呼吸一科,河北 石家庄 050000;3.河北省胸科医院感染科,河北 石家庄 050000;4.河北省胸科医院结核五科,河北 石家庄 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)为呼吸系统常见疾病,临床主要特征为气流受限,且气流受限呈进行性发展,不完全可逆,主要表现为肺功能加速下降[1-2]。据调查显示,COPD患者每年0.5～3.5次的急性加重,慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)为COPD患者死亡的重要原因[3]。AECOPD患者肺功能恶化,同时伴有机体部分免疫炎性因子水平骤升,影响预后[4]。核转录因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)属于核转录因子家族成员,为气道炎症反应的重要标志物,在气道重塑中发挥至关重要作用[5]。白细胞介素34(interleukin-34,IL-34)作为新近发现的细胞因子,可促进巨噬细胞增殖、活化,并分泌相应细胞活性因子,参与AECOPD发生[6]。趋化因子配体18(chemokine ligand 18,CCL18)是一种与肺高度相关的趋化因子,参与机体免疫应答,与COPD患者肺功能密切相关[7]。基于核转录因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)、IL-34、CCL18生物学特性,本研究分析AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平与预后的关系。结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月—2022年4月我院收治的AECOPD患者100例作为AECOPD组,男性62例,女性38例,年龄43～67岁,平均(55.06±6.26)岁,吸烟者(烟龄>6个月)44例;COPD稳定期(stable chronic obstructive pulmonary disease,SCOPD)患者100例作为SCOPD组,男性60例,女性40例,年龄44～68岁,平均(56.12±5.94)岁,吸烟者41例;另选取体检健康者100例作为对照组,男性62例,女性38例,年龄45～67岁,平均(57.12±5.07)岁,吸烟者37例。3组性别、年龄及吸烟者比例等资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究经医院伦理委员会审批通过。

纳入标准:①COPD患者诊断标准均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》中诊断标准[8],并经肺功能、动脉血气分析等确诊;②入院前未接受白三烯受体拮抗剂、糖皮质激素等治疗者;③临床资料详细完整。排除标准:①伴有肝、心、肾等重要器官功能不全者;②合并急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病者;③合并肺纤维化、肺结核、支气管哮喘等可能会影响本研究结果者;④近期有重大外伤史或手术史。

1.2方法 所有受检者均于入院当天清晨抽取空腹肘静脉血5 mL,高速离心处理10 min,离心半径16.5 cm,离心速率3 500 r/min,留取血清置于-70 ℃环境下待检。采用上海蔚霆生物科技有限公司提供的酶联免疫吸附法试剂盒(批号分别为:20190214)测定血清NF-κB、IL-34、CCL18水平,操作步骤均严格遵循试剂盒说明书进行。

1.3观察指标 ①比较各组外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平。②分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平对AECOPD的影响。③比较不同预后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平。④分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平与AECOPD患者病情程度[急性生理与慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ评分]的相关性。⑤分析外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平对AECOPD患者住院期间死亡的预测价值。

1.4统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验、单因素方差分析;计数资料比较采用χ2检验;相关性采用Spearman相关系数模型分析;预测价值采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析;危险度采用RR检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各组外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比较 SCOPD组和AECOPD组外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平高于对照组,AECOPD组外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于SCOPD组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比较

2.2外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平对AECOPD的影响 以COPD(AECOPD=是,SCOPD=否)为因变量,以NF-κB(≥0.54 μg/L=1,<0.54 μg/L=0)、IL-34(≥52.74 ng/L=1,<52.74 ng/L=0)、CCL18(≥1.71 μg/L=1,<1.71 μg/L=0)水平为自变量,进行Logistic回归分析,结果显示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18高水平是AECOPD发生的危险因素(P<0.05),外周血NF-κB、IL-34、CCL18高水平患者AECOPD发生风险是低水平患者的4.165倍、4.012倍、4.027倍。见表2。

表2 外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平对AECOPD的影响

2.3不同预后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比较 住院期间死亡组AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平及APACHEⅡ评分均高于住院期间生存组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平比较

2.4外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平与APACHEⅡ评分的相关性分析 相关性分析结果显示,AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平与APACHEⅡ评分呈正相关关系(P<0.05)。见表4。

表4 外周血NF-κB、IL-34、CCL18与APACHEⅡ评分的相关性分析

2.5外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平对AECOPD患者住院期间死亡的预测价值 以AECOPD患者住院期间死亡为阳性,生存为阴性,绘制ROC曲线,评价外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平对AECOPD患者住院期间死亡的预测价值,结果显示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平预测AECOPD患者住院期间死亡的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.826、0.771、0.801,均具有一定预测价值,且各指标联合评估住院期间死亡的AUC最大为0.933。见表5,图1。

图1 外周血NF-κB、IL-34、CCL18鉴别诊断AECOPD住院期间死亡的ROC曲线

表5 外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平对AECOPD患者住院期间死亡的预测价值

3 讨 论

近年来,受环境污染加重、人口老龄化趋势加剧等因素影响,COPD发病率呈明显增长趋势,受到社会范围内高度重视。有害气体、烟雾、病原微生物等诱因均可导致COPD急性加重,进展至AECOPD,不利于患者预后[9-10]。因此,寻找具有较强敏感度及特异度的分子标志物预测AECOPD患者病情进展,针对性调整临床治疗方案,对缓解病情及改善预后尤为关键。

迄今为止,临床尚未完全明确AECOPD发病机制,认为可能与免疫功能失调及炎症反应等有关[11]。病原体模式识别受体与病原体相关分子模式经相互作用使得下游信号通路被激活,刺激中性粒细胞、淋巴细胞等合成并分泌大量炎性细胞因子,引起免疫炎性反应。本研究结果显示,AECOPD组、SCOPD组外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于对照组(P<0.05),提示NF-κB、IL-34、CCL18水平升高参与COPD患者发生发展。NF-κB作为极易促炎因子生成的重要枢纽,在免疫调节、炎症反应中发挥重要作用。感染、吸烟等因素均可致使NF-κB信号转导通路被激活,加速趋化因子、黏附因子等表达,并可释放IL-8、肿瘤坏死因子等炎症因子,参与肺部炎症反应,且上述因子又可负反馈性调节NF-κB活性,形成恶性循环[12-13]。研究指出,IL-34在多种感染性疾病发生及病情演变过程中发挥重要作用[14]。另一项关于过敏性紫癜患儿病情及预后的相关研究中发现,IL-34为自身免疫性疾病的生物标志物,在免疫反应及炎症反应中均发挥至关重要作用[15]。IL-34作为一种促炎因子,是集落刺激因子1受体的配体之一,可结合集落刺激因子1受体配体,促进炎症细胞因子分泌,且对巨噬细胞增殖与分化具有重要调节作用。CCL18作为一种与肺高度相关的趋化因子,可见于部分肺泡树突状细胞、巨噬细胞的T淋巴区域、淋巴结生发中心等部位,其主要参与体液免疫Th2型细胞因子诱导产生,可被参与细胞免疫的Th1型细胞因子抑制[16]。研究显示,CCL18在机体首次免疫应答过程中,可诱导T细胞至炎症部位[17]。随着临床研究的不断深入,多数学者发现NF-κB、IL-34、CCL18参与COPD的发生发展。赵明瑶等[18]指出,COPD患者NF-κB水平升高与病情发生发展有关,且为预后显著相关因素;另有学者指出,IL-34水平升高与AECOPD患者肺功能异常有关[19];吉训恋等[20]表明,COPD患者CC16水平明显升高,且是AECOPD患者短期预后的独立影响因素。本研究结果显示,AECOPD组外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于SCOPD组,与上述研究结果一致,充分说明随COPD病情进展,IL-34水平明显升高,其可能参与COPD病情演变,临床可将其作为COPD治疗的潜在靶点,有待临床作进一步研究证实。

此外,住院期间死亡的AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平均高于住院期间生存患者,且AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平与APACHEⅡ评分呈相关关系,外周血NF-κB、IL-34、CCL18在AECOPD不同预后患者中浓度变化显著,且与病情程度密切相关,推测可作为AECOPD患者预后的潜在预测指标。基于此,本研究绘制ROC曲线,评价三者对AECOPD患者预后的预测价值,结果显示,外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平预测AECOPD患者住院期间死亡的曲线下面积分别为0.826、0.771、0.801,均在0.7以上,具有一定预测价值,尤其是三者联合预测曲线下面最大,为0.933,预测效能良好,充分证实上述推测。但本研究选例存在一定偏倚性,且未进行随访研究,有待临床基于本研究结果作进一步研究证实。

综上所述,AECOPD患者外周血NF-κB、IL-34、CCL18水平明显升高,且其水平升高与患者病情程度及预后密切相关,临床检测NF-κB、IL-34、CCL18水平可有效预测AECOPD患者预后,为临床治疗方案调整提供参考依据,有望改善患者预后。