张贺,王明慧,魏永利*,辛义周,马传江*

(1.山东中医药大学附属医院,国家中医药管理局中药制剂三级实验室,山东 济南 250011;2.山东中医药大学附属医院,中药饮片分子鉴定与生物评价实验室,山东 济南 250011;3.聊城市人民医院药学部,山东 聊城 252000)

半夏为天南星科植物半夏[Pinelliaternata(Thunb.) Breit.]的干燥块茎[1],其炮制品半夏曲味辛,性甘、温,归脾、胃、肺经[2],主要在四川、重庆、云南、陕西等地销售。半夏曲不仅具有主原料半夏和姜汁的止呕、抗炎、止咳、镇静等功效,还能发挥曲类中药共同的健脾消食的药效,同时消减半夏的刺激性,充分展示了炮制减毒增效的成果[3-4]。历代医家将半夏曲作为健脾温胃、燥湿化痰的良药,香砂和胃丸、柏子养心丸、保宁半夏曲等以半夏曲为组方药材的中成药处方至今仍被广泛使用。

宋代官方主持编撰的《太平惠民和剂局方》中首次明确记载了“半夏曲”,半夏曲的炮制始于宋代,至明代趋于完善并逐渐固定。历版《中国药典》均未收录半夏曲,不同地区半夏曲的炮制规范、发酵处方、发酵条件以及质量标准均有所不同,因此无法对半夏曲进行有效的质量控制。本文对半夏曲的炮制历史沿革进行系统梳理,对半夏曲在各地区中药饮片炮制规范中的炮制工艺进行对比总结,以期为半夏曲炮制工艺和质量标准研究提供历史依据和现实参考。

1 半夏曲古籍文献研究

半夏曲为中医临床常用的传统曲剂,历经数个朝代的发展,对其性味归经和功效的认识逐渐完善,具体见表1。由表可知,古籍对半夏曲性味、归经的记载较少,推测可能是由于半夏曲在本草典籍中位于半夏修治项下,未能单列的缘故,清代叶天士在《类证普济本事方释义》中首次记载了半夏曲归“足阳明胃经”。对于半夏曲功效的记载最早见于宋代的《太平惠民和剂局方》:“行气燥湿,和中消滞”。明代本草中,半夏曲除行滞、燥湿化痰外,吴昆在《医方考》中又增加了半夏曲“醒脾”,“益心”之功,并首次提出了半夏曲之“辛”味。李中立[7]指出半夏曲与半夏用药的区别,认为二者功效相同,但半夏曲“力柔耳”,如吴氏曰:“有半夏能犯胎,如用须去之。若痰多呕逆,必用之以半夏曲则可”[24]。由此可见,“曲之性不甚燥而得中和故也”[9]。《秘传音制本草大成药性赋》细分了半夏曲治疗的痰证,火痰、老痰、寒痰、风痰等不同的痰证对应不同的造曲方法。清本草多承袭明代对半夏曲认识,翁藻《医钞类编》又云半夏曲可:“下逆止呕”。近代王一仁《饮片新参》对其形状、颜色进行了描述:“色白,形方。”

表1 半夏曲的古籍文献研究

2 半夏曲炮制历史沿革

不同朝代的制曲方法不尽相同,半夏曲的炮制始于宋代,至明代趋于完善并逐渐固定,主要为造曲法和造酱黄法[29],具体见表2。宋代官方主持编撰的《太平惠民和剂局方》中首次明确记载了“半夏曲”,其中“生姜汁同捣和作曲”的炮制品可视为半夏曲的雏形。由宋至金元,半夏曲的炮制手法较为简单,主要由半夏末与姜汁制饼,焙干、炙黄而成。其中对于半夏末和姜汁的用量比例、发酵时间等没有明确规定,发酵终点也各不相同,《是斋百一选方》以“令发黄色”为其发酵终点,《女科百问》则认为以吃之“不辣为度”。《是斋百一选方》认为“须是五六月内做曲”,这是最早对于发酵时令的记载。

表2 半夏曲的炮制历史沿革

明代半夏曲的炮制有了较大发展,辅料不再局限于姜汁,多又加入矾汤,现代药理学表明,白矾能溶解、腐蚀半夏中的有毒成分草酸钙针晶,消减其刺激性[58]。除了白矾,明朝在半夏曲的炮制中还常添加不同药物以使其适应不同病情需要[59],如《韩氏医通》就首次记载半夏同竹沥、白矾、猪牙皂、白芥子、霞天膏等和而制曲来治疗不同的痰证。明代医家对造曲的原料比例有了更具象的表达,对发酵时间也有了明确的回答,《医学入门》载有“用楮叶或纸包裹,以稻草上下盫七日生毛”取出。而针对发酵终点的描述,多与李时珍《本草纲目》记载的“待生黄衣”相同。

清代基本沿用明《韩氏医通》和《本草纲目》的制曲方法,汪昂[60]在《本草备要》中总结增补了各种“药制半夏曲”统称为“韩飞霞造曲十法”,包括生姜曲、矾曲、皂角曲、竹沥曲、麻油曲、牛胆曲、开郁曲、硝黄曲、海粉曲和霞天曲。

3 半夏曲的现代炮制研究

半夏曲药用历史悠久,临床应用较为广泛,《中国药典》2020年版和《中华人民共和国卫生部药品标准》(简称部颁标准)中,共收载了含有发酵类中药的成方制剂共计406个,其中含半夏曲的成方制剂为14个,比例达到3.4%。然而历版《中国药典》均未收载半夏曲,缺乏地方及国家质量标准,使其长期处于“修合无人见”的状态,其有效性和安全性难以得到保证[61]。

3.1 半夏曲在各地炮制规范中的炮制工艺系统梳理《部颁标准》《全国炮制规范》以及全国十多个省市中药饮片炮制规范中半夏曲的相关内容,发现不同省市半夏曲的炮制规范、发酵处方、发酵条件以及质量标准均有所不同,具体见表3。

表3 半夏曲在各地方炮制规范中记载情况

半夏曲的组方虽有一定区别,但均主要由六神曲、白矾、生姜、清半夏、面粉(麦麸)组成,主要区别在于原辅料、半夏炮制品用量占比等。半夏炮制品种以清半夏、法半夏为主,天津、山东用姜半夏,《中药大辞典》还选用生半夏和漂半夏。除四川和浙江外,各省市组方都含有六神曲或其原辅料,一般认为六神曲的加入能促进发酵,同时增强消食药效,六神曲的质量与半夏曲的药效息息相关。表3中收载的半夏曲炮制规范中六神曲的炮制工艺和制半夏曲时加入的方式也各不相同:直接加六神曲与加六神曲原料,六神曲组方,原料比例,青蒿、辣蓼和苍耳草鲜药与干品,鲜药煎煮取汁或直接粉碎。分析表3发现,六神曲的加入方式主要有两种,以《部颁标准》《全国炮制规范》为代表分别加入六神曲成品和六神曲原料,原料中以青蒿、辣蓼和苍耳草鲜药煎煮取汁混匀发酵为主。收集的炮制规范中,可计算的半夏炮制品用量占比几乎都达到50%以上,其中四川最高,为90.9%,尚未有研究表明其用量与药效的关系。

发酵条件在炮规中少有体现,仅吉林、北京、天津在发酵时间上有要求,北京还规定了发酵温度(30～35 ℃)、湿度(70%～80%)、形状(圆形或6～9 mm立方块)和干燥温度(70～75 ℃),酸碱度、菌种、培养基等均未有规定。近一半的炮规中描述了发酵终点,与古代多记载的“待生黄衣”不同,各地发酵终点颇具特色。各地方成品性状中“色”“味”和功能主治的描述大体一致,“色”以黄、白为主,“味”以酸辣、微辛为主。半夏发酵制曲后可以增强药效、降低毒性、产生新的活性成分(酵素等),有降逆止呕、祛湿化痰、健脾温胃消积之功。清半夏长于化湿痰,姜半夏善于止呕,法半夏用于止咳平喘、调脾和胃[62],然而半夏不同炮制品主要功效的差异未能在半夏曲的功能主治中显示出来。

在质量标准方面,目前半夏曲仍多以性状鉴别为主,然而由于半夏曲要经过独特的微生物发酵过程,仅从外观性状难以判断其质量的优劣以及保证用药的安全、有效。而且随着现代工业化生产的发展,质控模式由经验型向以质量检验为主的检验型转变[63],半夏曲质量标准也与时俱进、逐渐完善,部分增加了显微、理化、薄层、检查(水分、总灰分、酸不溶性灰分、黄曲霉毒素)以及浸出物等。其中只有四川检查了真菌毒素[64]——黄曲霉毒素,半夏曲现今仍多采用自然菌种发酵的方式,故易造成杂菌的污染,为保证半夏曲的安全性,真菌毒素的检测不容忽视。

3.2 半夏曲的炮制品规半夏曲的炮制品规主要有炒半夏曲、麸炒半夏曲、蜜麸炒半夏曲。各省市的炮制收载情况详见表4～5。炒半夏曲均列在半夏曲炮制项下,其炮制工艺固定,皆按清炒法炒至微黄～黄棕色。北京、黑龙江、陕西将麸炒半夏曲作为单列品种,其中湖南、黑龙江炮制规范虽名为炒半夏曲,实为麸炒。麸炒半夏曲的炮制工艺也相对稳定,按麸炒法炒至黄色～深黄色,在质量标准方面,与半夏曲相似,多以性状鉴别为主,近几年逐渐加入显微、薄层、检查(水分、总灰分、酸不溶性灰分)等鉴别方法。

表4 炒半夏曲收载情况

表5 麸炒半夏曲收载情况

4 小结与讨论

历代记载的半夏曲炮制工艺不尽相同,自宋代有记载以来,半夏加姜汁及至矾水制曲的炮制工艺一直沿用至今,本意是抑制其毒性,及至明代,出现加入各种药物和半夏制成的“药制半夏曲”以适应不同的病症,发展到现在,古今半夏曲的炮制工艺既有一脉相承的相似性,又有按各自继承的传统方法变化而来的差异性,其差异性主要体现在以下几个方面:①半夏及其炮制品的选择:古人制半夏曲一直选用生半夏(汤洗),现代则用半夏的炮制品。半夏炮制后能显著降低毒性成分,但两者制曲后,半夏曲的成分和药效是否有所差异还有待研究;②六神曲的有无:历代半夏曲的制备处方都没有六神曲,现代制曲为了促进发酵并增加消食药效加入了六神曲,六神曲或其原辅料在半夏曲中发挥药效的作用机制还未明确;③覆盖曲饼的材料:现代《部颁标准》《全国中药炮制规范》及多地地方规范中对于造曲工艺的描述过于简单,药饼没有包裹与覆盖,古人制半夏曲时常以楮叶、稻草覆盖,能起到保温作用,是否对半夏曲的成分也有影响也值得探讨。

各地方半夏曲的炮制工艺虽各具特色,但部分发酵处方遵循部颁标准,部分与《全国中药炮制规范》相似。各地炮制规范采用的传统发酵工艺操作简便,成本相对低廉,但存在许多问题:如原料和工艺过程不统一;原料比例、发酵时间、发酵温湿度、发酵终点等工艺参数需进一步优化和具体;质量标准不完善,过于依赖主观判断,需优选与半夏曲安全性和有效性关联的质控指标,对其进行全面的质量评价。此外,自然菌种的传统发酵工艺受各地自然环境影响,地理位置和气候环境的不同导致各地菌种结构差异明显,半夏曲的质量的可控性、稳定性得不到保证。建议将半夏曲收载入《中国药典》,为半夏曲炮制的规范性和质量的稳定性提供国家标准。