胡华斌 翻译 邓艳红② 审校

错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）肿瘤占所有确诊肿瘤的2%～ 4%。dMMR 肿瘤可见于患有如Lynch 综合征之类遗传性癌症易感综合征的个体中，但更常见于散发病例，且在不同癌症类型中的发生率存在差异：子宫内膜癌中17%～ 33%，胃癌中9%～ 22%，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中6%～ 13%，在其他类型癌症（如膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、小细胞肺癌、甲状腺癌和肉瘤）中发生率较低。dMMR 肿瘤具有独特的遗传特征，突变发生率比错配修复功能完整（proficient mismatch repair，pMMR）的肿瘤高10～ 100 倍[1]。这些肿瘤中被称为微卫星的重复DNA 序列特别容易发生突变，导致微卫星高度不稳定（high-level microsatellite instability，MSI-H）。dMMR 肿瘤细胞可在其膜上表达程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）。此外，这些肿瘤在显微镜下可见大量淋巴细胞浸润，并且这些免疫细胞通常表现为检查点蛋白上调，包括程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）、细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene-3，LAG-3）。肿瘤基因分型决定其免疫表型，使得这些肿瘤在接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗时更易产生有效的应答。

一项初步研究在41 例MSI-H/dMMR 肿瘤（包括CRC 和非CRC）和微卫星稳定型CRC 患者中评估了帕博利珠单抗（每2 周10 mg/kg）的疗效。MSIH/dMMR CRC 和非CRC 的客观缓解率（objective response rates，ORRs）分别为40%（4/10）和71%（5/7），而微卫星稳定型CRC 的ORR 为0（0/18）。这些数据支持MSI-H/dMMR 肿瘤对PD-1 抑制剂帕博利珠单抗有反应的假设，随后对来自五项临床研究的MSIH/dMMR 肿瘤患者进行了联合分析。帕博利珠单抗于2017 年5 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗在既往标准治疗后进展并且无满意的替代治疗方案的不可切除或转移性MSIH/dMMR 成人和儿童实体瘤患者，或在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR CRC患者。……