韩 芳，李 嘉

依据美国癌症学会的研究，2018年全球恶性肿瘤新发病例高达1 810万例，死亡960万例，其中，我国新发病例380.4万例，占比21%，死亡229.6万例，占比23.9%［1］.恶性肿瘤是危害人类健康的杀手，众多恶性肿瘤（如肺癌、结直肠癌以及肝癌等）不仅发病率高，死亡率也极高，因此世界各国都出台了相应的防治措施.国家卫计委、发改委等16个部门在2015年印发并实施的《中国癌症防治三年行动计划（2015—2017年）》对恶性肿瘤的防控起到了举足轻重的作用，其防治理念是早筛查早治疗.得益于政策的正确引导和预防意识的加强，特别是帕博利珠单抗等新型免疫药物的出现，使得我国恶性肿瘤的防治近年来成绩斐然，但总体形势仍不容乐观.

研究发现，恶性肿瘤细胞可通过免疫逃避机制来躲避T淋巴细胞的免疫监视，T淋巴细胞能通过免疫检查点来识别肿瘤细胞，肿瘤细胞则通过配体PD−L1和PD−L2与T淋巴细胞的PD−1受体结合，加速外周T淋巴细胞的耗竭，进而躲避T淋巴细胞的免疫监视［2］.而新型免疫药物帕博利珠单抗作为PD−1受体阻断剂，能阻断PD−1受体同PD−L1、PD−L2间的相互作用，加强T淋巴细胞对肿瘤细胞的免疫监视、识别和清除能力［3］.

本文通过查询中国知网、万方数据库等大型网络数据平台，选取2019—2021年有关帕博利珠单抗研究和临床应用较多的5种常见恶性肿瘤（肺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤、肾癌以及食管癌）的疗效和安全性文献进行了梳理分析，并展开了综述.

1 肺癌

有报道显示，全球恶性肿瘤中肺癌的发病率和死亡率最高，多数肺癌病理类型为非小细胞肺癌（NSCLC），占比超过80%［4］.帕博利珠单抗治疗肺癌的单药和联合用药的文献均有报道.如邓文静等［5］观察了28例（剔除3例因病情死亡患者）晚期肺癌单用帕博利珠单抗治疗效果发现，客观缓解率（ORR）为20.0%，疾病控制率（DCR）为76.0%，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月，部分患者出现了疲劳、发烧、免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退以及皮疹等可耐受的不良反应.王芸等［6］研究发现，使用帕博利珠单抗单药治疗32例非小细胞肺癌患者4周期后，患者淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前改善明显（P<0.05），帕博利珠单抗可提升机体免疫功能，且本研究未见明显不良反应.吴朝真等［7］研究发现，单用帕博利珠单抗治疗ES−SCLC的疗效和安全性均有不俗表现，其中，DCR高达70.0%，PFS高达3.53个月，且仅有部分患者出现胃肠道反应及轻度免疫相关反应.徐海鹏等［8］研究发现，帕博利珠单抗联合EP（依托泊苷和铂类）治疗广泛期小细胞肺癌（ES−SCLC）比单用EP的一年期缓解率、一年无进展生存率以及两年总生存率表现更显著（P＜0.05），且未观察到特殊的、非预期不良反应.李碧慧［9］研究发现，治疗晚期肺腺癌时，采用帕博利珠单抗联合安罗替尼的实验组在血清肿瘤标记物、T淋巴细胞亚群以及生存质量评分方面明显优于单用安罗替尼的对照组（P＜0.05），只有几例患者出现白细胞减少、高血压、手足综合征以及腹泻等轻度症状.薛艳峰［10］对20例NSCLC晚期患者先使用帕博利珠单抗联合培美曲塞化疗4个疗程，再单用帕博利珠单抗，DCR高达80%，ORR为65%，并且2年内无1例患者死亡.此外，有10例患者出现皮肤毒性（皮疹、药物性白癜风等）、甲状腺功能低下、免疫性肺炎以及恶心呕吐等症状较轻且可控的不良反应.冯雨等［11］的研究表明，帕博利珠单抗联合培美曲塞及卡铂用于非小细胞肺癌治疗在提升PFS、延长生存时间方面效果显著，并且血清肿瘤标志物CYFRA21−1、CEA及CA125水平显著下降.实验中，部分患者出现了贫血、粒细胞减少等不良反应，但发生率低.总的来说，帕博利珠单抗对治疗肺癌疗效较好，特别是联合其他抗肺癌药物效果更显著，并且安全性高.建议在动物身上做进一步的帕博利珠单抗联合多种传统化疗药实验，以寻找最佳联合用药方案，达到更好的治疗效果.

2 结直肠癌

结直肠癌是全球最常见的3大恶性肿瘤之一，2018年，全球有185万新发病例，仅我国就有52万，可见该病发病率之高.遗憾的是半数以上患者发现时已是晚期（Ⅲ～Ⅳ期），特别是存在转移的患者5年总生存率＜15%，所以该病预后极差，死亡率非常高［12−13］.近年来，随着新型免疫药物帕博利珠单抗的出现，结直肠癌已由传统化疗模式转变为精准的靶向治疗，患者受益明显.研究表明，帕博利珠单抗针对微卫星高度不稳定性或错配修复功能缺陷（MSI−H/dMMR）的结直肠癌患者的疗效显著，ORR可达40%，但对错配修复功能完整的结直肠癌患者无效，因此相关研究均限于MSI−H/dMMR患者［14］.王丽等［15］研究发现，对于初治的MSI−H/dMMR结直肠癌患者，使用帕博利珠单抗单药的实验组PFS为16.5个月，ORR为43.8%，3度及以上的不良反应发生率为22%；而传统化疗的对照组PFS仅有8.2个月，ORR仅为33.1%，不良反应发生率却高达66%，两组患者的疗效及安全性均差异显著（P＜0.05）.谢琳等［16］在MSI−H/dMMR晚期结直肠癌患者的随机对照研究中发现，帕博利珠单抗组的ORR、PFS、DCR以及总生存期（OS）表现均显著优于传统的二线化疗，且出现的不良反应（如甲状腺功能减退、肺炎、结肠炎以及皮肤毒性等）完全可以耐受.陈功［17］、邱萌等［14］研究均证实，MSI−H/dMMR型转移性结直肠癌的一线药物治疗方案应当选择帕博利珠单抗，使用该药的患者PFS明显获益，不良反应事件发生率也较低，在临床上和统计学均有重要意义，国外近年来相关研究结果也得出了上述类似的结论［18］.闫雪莲等［19］通过病例诊治过程发现帕博利珠单抗可诱发免疫性肺炎（CIP），该肺炎临床症状以及影像学表现无明显特异性，虽然使用糖皮质激素可改善症状，但CIP仍存潜在的致命风险.总的来说，帕博利珠单抗在结直肠癌治疗中有较好的疗效，且无特殊的、不可控的不良反应，安全性较高.但遗憾的是帕博利珠单抗对错配修复完善（p−MMR）型/微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者无效，建议做进一步的药物作用机制和病因分析，设计出敏感性药物.

3 恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤（MM）以恶性程度极高、预后极差为特点，且极易转移，转移到肺部最为常见.对于晚期MM患者，传统的化疗方案已几乎不能给患者带来生存时间的获益，因而总体生存率仅为10%～19%［20］.近年来，随着新型免疫药物帕博利珠单抗在我国获批用于一线治疗失败的、不可切除或转移性MM，患者获益还是比较明显的.目前，国内外关于帕博利珠单抗治疗MM大规模的随机对照研究文献报道较少，多为个例研究.杨晓玲等［21］对帕博利珠单抗用于1例MM治疗发现，疗效较好，不良反应发生率较高，但症状总体较轻，以1～2级为主，患者耐受性好.黄明春等［22］报道了1例MM患者使用帕博利珠单抗后出现免疫性溶血性贫血的结果.张慧等［23］报道了1例MM患者使用帕博利珠单抗后诱发4级心肌炎的情况.MA等［24］研究指出，1例肺和胸膜转移MM患者使用帕博利珠单抗治疗后症状完全缓解，不良反应主要是免疫性肺炎.并且MA在文献中特别强调肺炎和细菌性肺炎均可作为抗PD−1免疫治疗的并发症，这对帕博利珠单抗治疗MM的不良反应防控具有一定指导意义.ROBERT等［25］对1 567例转移性MM使用帕博利珠单抗治疗后出现的不良事件分析发现，大多数不良事件均为轻/中度，患者可耐受，并且在长期的随访中也没有新的、严重的不良反应信号出现，有力地证实了帕博利珠单抗的安全性.FERRUCCI等［18］研究表明，在BRAF V600E/K突变晚期黑色素瘤的治疗中，采用三联法（帕博利珠单抗、达布非尼和曲美替尼）的实验组比采用双联法（安慰剂、达布非尼和曲美替尼）的对照组更具疗效优势，患者的PFS、反应持续时间（DOR）和OS均有显著改善.此外，不良反应发生率虽偏高，但症状较轻可控.LONG等［26］研究发现，帕博利珠单抗联合T−VEC（1种经基因修饰后的单纯疱疹病毒，即溶瘤病毒药物）治疗不能切除的晚期MM患者，疗效好，完全缓解率（CR）、PFS和OS依次为43%、53.6%和71%，并且报道中并未提及相关不良反应，说明无非预期的事件发生.然而，JANSEN［27］等观察了9例葡萄膜MM患者使用帕博利珠单抗治疗的过程发现，患者不良反应轻，耐受性也较好，但疗效却不尽如人意，仅有1例患者实现了长期的疾病控制.总的来说，帕博利珠单抗之于MM疗效总体较好（葡萄膜黑色素瘤除外），安全性也较高.但研究多为案例报道，缺乏大规模的前瞻性随机对照试验，不能排除结果的偏倚性.

4 肾癌

肾癌是泌尿系统发病率较高的肿瘤之一，2018年的一项研究显示，全球每年约有40万人罹患肾癌，导致约17.5万人死亡［28］.近年来，以舒尼替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂的出现，使得肾癌的中位OS时间延长至28～30个月［29］，但耐药现象愈发严重，使得酪氨酸激酶抑制剂的疗效不再具有优势.直到帕博利珠单抗的出现，肾癌患者再次燃起了重生的曙光.XIE等［30］在早期的一项研究中指出，帕博利珠单抗联合立体定向放疗治疗晚期转移性肾癌2.2个月后，患者病情得到缓解，这次研究初步说明了帕博利珠单抗对肾癌的疗效.后续研究发现，帕博利珠单抗联合阿昔替尼效果更好，所以目前国内外相关研究均以这两种药物联合使用为前提.此外，我国《CSCO肾癌诊疗指南（2019版）》中也已把帕博利珠单抗联合阿昔替尼作为中、高危转移性肾癌的一线治疗方案.叶雄俊等［31］采用帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗13例晚期转移性肾癌患者，ORR高达61.5%，DCR高达84.6%，说明联合用药疗效十分显著.部分患者虽然出现了高血压、疲劳、皮肤反应、甲状腺功能减退以及免疫相关性肺炎不良反应，但对症治疗后均消失.SONG等［32］发现，低剂量帕博利珠单抗联合阿昔替尼能激活自体树突状细胞−联合培养细胞因子诱导的杀伤细胞，进而杀死晚期肾癌细胞，并且疗效好，不良反应少，由此认为帕博利珠单抗联合阿昔替尼可作为肾癌患者继其他靶向药物后的一、二线治疗.值得一提的是，研究中还发现免疫表型和血清细胞因子谱的变化可作为预后标志物.POWLES等［33］在探索晚期肾癌的治疗中发现，采用低剂量的帕博利珠单抗联合阿昔替尼的实验组在疗效和安全性方面均优于采用舒尼替尼单药治疗的对照组，患者联合用药的总生存率以及PFS均表现十分优异（P<0.05），结果支持帕博利珠单抗与阿昔替尼作为晚期肾细胞癌的一线治疗标准，试验中出现的不良事件主要有高血压、丙氨酸转氨酶升高和腹泻等.总的来说，帕博利珠单抗治疗肾癌的优势明显，且试验中也没有发现严重的、非预期的不良反应，安全性高，临床大规模推广应用潜力巨大.

5 食管癌

食管癌在我国发病率较高，有统计显示，2018年我国食管癌新发病例占全球比高达54.1%，死亡比为56%［34］.我国食管癌患者就诊时多数已经进入中晚期，不能再行手术治疗，失去了根治的机会.此外，我国的食管癌患者病理类型多为鳞癌，占比约95%［35］，虽然鳞癌对化疗较敏感，但由于食管癌恶性高，因而5年生存率总体不到40%［36］.但随着PD−1抑制剂的出现，食管癌患者有了更多的治疗选择.目前，帕博利珠单抗用于食管癌的治疗尚处于临床试验研究阶段.Ⅰb期临床试验KEY⁃NOTE−028纳入了食管鳞癌患者18例、食管腺癌患者5例，结果发现，帕博利珠单抗之于全部患者的ORR为30%（鳞癌组28%、腺癌组40%）、OS为7个月、PFS为1.8个月［37］，其中约39%的患者出现了不良反应事件（TRAE），但TRAE等级均未超过4级.另外，该期实验中无1人因治疗原因而死亡.Ⅱ期临床试验KEYNOTE−180研究纳入了经2种或以上疗法治疗后病情不能控制的121例晚期食管癌患者（其中，鳞癌63例、PD−L1阳性58例），采用帕博利珠单抗单药治疗，中位随访5.8个月，结果表明，总反应率为9.9%，其中，鳞癌组的ORR为30%、DCR为40%.此外，PD−L1阳性与阴性客观缓解率分别为13.8%、6.3%.3级以上的不良事件发生率为12.4%［38］.Ⅲ期临床试验KEYNOTE−181研究中纳入总计628例（鳞癌433例）经一线治疗无效的晚期食管癌患者.结果显示，对于鳞癌而言，帕博利珠单抗组患者1年生存期为43.5%、OS为8.2个月，而传统化疗组1年生存期为23.9%、OS为7.1个月，两组差异显著（P<0.05）.患者总生存期显著延长，特别是亚洲人群效果更为明显.不良反应均与免疫相关，如皮疹、纳差以及淋巴细胞数量下降等，其发生率和症状较传统化疗也较轻［39］.此次研究样本量大、结论可靠性极高.通过Ⅱ期和Ⅲ期试验可以看出，食管鳞癌患者对帕博利珠单抗更敏感.目前评估帕博利珠单抗联合传统化疗药对晚期或转移性的食管癌的疗效及不良反应试验KEYNOTE−590正在进行中［40］.总的来说，帕博利珠单抗目前用于食管癌的治疗虽处于试验阶段，但疗效和安全性表现已经展现出了惊人的潜力.

6 小结与展望

综上所述，帕博利珠单抗作为新型免疫治疗药物，在以上5种常见恶性肿瘤治疗中疗效显著.但对于其他癌症如子宫癌、乳腺癌、膀胱癌等常见癌症是否具有明显的疗效尚未可知.此外，部分文献也报道帕博利珠单抗在应用于个别患者时也出现了一些特殊的不良反应，如肾上腺功能减退［41］、银屑病［42］以及Stevens−Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症［43］等，后续仍需系统的、大规模的前瞻性实验加以验证.另外，本课题组认为，关于帕博利珠单抗的研究还应从以下4方面着手：①扩大帕博利珠单抗适应肿瘤范围的研究；②增加随访时间，探讨帕博利珠单抗远期不良反应；③探索帕博利珠单抗与多种抗肿瘤药，特别是传统抗肿瘤药物之间的协同作用，以期尽可能增强疗效、延长患者生存时间；④从基因角度进一步研究帕博利珠单抗的作用机制，以便在此基础上研制出疗效更好的下一代药物.

展望未来，帕博利珠单抗在抗恶性肿瘤方面前景依然广阔，临床上也必将会大规模推广，但是我们相信在帕博利珠单抗之后还会有更好疗效的药物被研制出来，更好地服务于肿瘤患者.