王雯萱, 刘 星, 刘瑞芳, 欧阳文, 唐永忠

中南大学湘雅三医院 麻醉科,湖南 长沙 410013

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一种严重的术后并发症,其发病率非常高。一项纳入了312项研究的荟萃分析发现,成人AKI总发病率占所有住院患者的21.6%,其中,东亚地区高达14.7%;尽管术后采用肾功能保护等措施,AKI术后发生率仍高达3%～43%[1-4]。AKI还与一些疾病的远期预后有关,如慢性肾疾病、终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)、心血管疾病(心力衰竭、心肌梗死)等[5],AKI的发生能增加患者的病死率。因此,AKI的预防和早期发现是改善不良结局的关键。炎症是AKI的主要致病机制之一。术前根据全血细胞计数计算的中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是反映机体炎症和氧化应激状态的有效指标。国外有大量研究发现,NLR与肿瘤预后[6-8]、冠心病和心力衰竭等[9-11]的发生有密切联系。Azab等[12]和Afsar等[13]的两项研究中揭示NLR能预测糖尿病肾病的发生。目前,NLR与AKI的相关研究主要集中在特定的高风险人群,如急诊手术[14]、烧伤手术[15]、心脏手术[16]和脓毒症[17]患者,而术前NLR与全身麻醉非心脏手术术后AKI之间的相互关系还未得到广泛研究。本回顾性研究旨在评估术前NLR预测全身麻醉非心脏手术患者术后AKI的意义。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本单中心回顾性分析中南大学湘雅三医院自2012年1月至2016年12月接受全身麻醉非心脏手术的8 449例患者的临床资料,其中,男性4 191例,女性4 258例;平均年龄(50.60±15.90)岁;均为亚裔;住院时间3～31 d,中位住院时间为17.48 d。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)接受全身麻醉非心脏手术。排除标准:(1)因尿路、肾手术入院;(2)慢性肾病或术前有感染;(3)临床数据缺失。本研究符合《加强观察性流行病学研究报告声明》中的指南[18]。本研究协议符合1975年《赫尔辛基宣言》的伦理标准,并经医院伦理委员会审核(NO.2015-S139)。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 查阅湘雅三医院的医院信息系统,获取每例患者以下资料:(1)一般资料,包括年龄、性别和住院时间等。(2)患者共病,包括高血压、慢性心力衰竭、冠心病、糖尿病和外周血管疾病。(3)术前实验室数据,包括 NLR、血红蛋白、尿酸、总胆红素,以及肾小球滤过率估值(estimation of glomerular filtration rate,eGFR)等。(4)术中资料,包括手术类型(急诊或腹腔镜)、美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists,ASA)分级、手术时间、总输液量及术中出血量。

1.2.2 结果变量及协变量 术后AKI的定义根据改善肾疾病预后组织AKI实践指南[19]:48 h内血肌酐增加>0.3 mg/dl或术后7 d内血肌酐增加1.5倍或尿量在6 h内<0.5 ml/kg/h,借助最高与最低血肌酐间的差值来定义。最低血肌酐水平被定义为术前3 d中最低血肌酐值,而最高血肌酐水平被定义为术后7 d中最高血肌酐值。使用慢性肾病流行病学合作组(chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI)肌酐公式[20]计算eGFR。使用自动化血液分析仪(Bekman Coulter LH750,美国)测量中性粒细胞和淋巴细胞计数,其正常参考范围分别是1.80×109～6.30×109个/L和0.80×109～4.00×109个/L。其他协变量根据已报道的AKI危险因素[1-4]进行选择,如年龄、性别、术前实验室数据(血常规、白蛋白、肌酐)、合并疾病(糖尿病、冠心病)、液体超负荷。

2 结果

2.1 全身麻醉非心脏手术患者基本特征比较 Q4组患者的血红蛋白水平低于Q1组,年龄、男性比例及糖尿病患者比例高于Q1组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 全身麻醉非心脏手术患者基本特征比较

2.2 NLR与AKI相关性分析 8 449例全身麻醉非心脏手术患者中,335例(4.0%)在术后住院期间发生了手术相关性AKI。从NLR四分位数最低值到最高值,AKI的发生率从2.0%上升至7.8%。在所有4个模型的统计分析中,AKI的比值比随着NLR四分位数的增加而增加。无论是使用未经校正还是校正后的模型进行统计分析,Q4组AKI的比值比均高于Q1组,差异有统计学意义(P<0.05)。Q4组AKI发生风险是Q1组的2.02倍。见表2。基于上述观察结果,继续对NLR和AKI之间的关系进行了研究,NLR与AKI的预测发生概率之间存在线性关系,并且在校正了多个协变量后NLR与AKI之间呈线性正相关。模型4的交叉验证表明,AKI的预测准确性具有的统计学意义(曲线下面积=0.734,95%可信区间0.704～0.763)。见图1。

图1 校正多个协变量之后NLR与AKI的预测发生概率存在线性正相关

表2 按照NLR四分位数分层患者AKI发生率的比值比(95%可信区间)比较

3 讨论

临床上有许多因素能导致AKI,如高血压、感染、手术应激、某些麻醉药物等,均有一定的肾损伤作用[21],但目前并无特定的治疗方案。因此,识别AKI危险因素和预防术后AKI十分重要。本研究通过大样本回顾性队列分析,揭示了术前NLR与全身麻醉非心脏手术患者术后AKI的发生线性相关。

许多生物标记物可以预测AKI的发生。Perrotti等[23]研究发现,对于接受心脏手术后6 h的慢性肾疾病患者,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平>155 ng/ml时更易发生AKI。Wang等[22]研究发现,血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白可为顺铂诱导的药物性AKI提供早期诊断。另外,肾损伤分子1、肝型-脂肪酸结合蛋白、尿白细胞介素18、α-1微球蛋白也是早期预测AKI的生物学指标[23-26]。一项包含616例患者的回顾性队列研究表明,术前血清胱抑素C和大量蛋白尿与术后AKI发生率密切相关,且其相关性不受高龄、高血压等影响[27]。AKI与肾内和全身炎症有关,外周血中某些免疫细胞是反映机体炎症水平的指标。中性粒细胞数量代表了机体对炎症状态的反应,淋巴细胞数量代表了机体对应激状态的反应[28]。炎症反应中,淋巴细胞大量凋亡,中性粒细胞则大量增殖,故NLR在一定程度上表示促炎和抗炎反应的平衡。大量研究表明,NLR与全身多种疾病,如冠状动脉疾病、肿瘤等疾病的发生发展及预后密切相关[5-11]。然而,关于术前NLR与术后AKI之间关系的研究较少,且大多数研究针对的是特定高危人群,如进行心血管手术[15]、烧伤手术[16]的患者。Bu等[17]研究发现,入ICU病房时测量的NLR与脓毒症患者或脓毒症休克患者的AKI发生相关。已有研究证实,肾中浸润的中性粒细胞与AKI的发生直接相关[30-32]。TLR2、TLR4等受体的激活触发了细胞内各种因子和炎症介质的分泌[28],中性粒细胞通过炎性介质迅速向炎症发生部位迁移[29],这些炎症介质包括白细胞介素17,含SH2结构域的76 kD白细胞磷蛋白,粘附和脱颗粒促进衔接蛋白,粘附分子和骨髓分化因子88等[28,30-32]。而且,中性粒细胞可促进与血管通透性、组织缺氧、缺血再灌注和肾小管细胞凋亡相关的先天性免疫应答。

本研究纳入了更广泛的人群,并发现了接受全身麻醉非心脏手术患者术前NLR与术后AKI发生率之间存在线性正相关,并且在排除了麻醉方式、感染、高龄、高血压等多种因素的干扰后,这种关系得以维持。这一结果表明,NLR与手术相关性AKI的进展有关,并且,NLR可以作为全身麻醉非心脏手术患者评估术后发生AKI风险的一项指标。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究采用出院诊断来识别疾病,这可能不能涵盖所有类型的慢性肾病患者,如用较小的肌酸酐水平变化来定义轻微肾功能损害的患者。第二,一些有价值的、可能与患者预后相关的变量在本研究中未得到评估,如手术信息(手术时间和手术期间的尿量)和除中性粒细胞(如细胞因子等)之外的炎性标记物。术前NLR是术前一种相对临床可及的生物标志物。因此,本研究中使用的指标与实际临床实践相一致。第三,尽管本研究提供了一个简单、快速的测量指标作为预测指标,但在临床实践中仍然缺乏广泛应用。针对以上局限性,未来有必要进一步研究。

综上所述,术前NLR与术后AKI之间存在线性正相关。术前NLR作为一种简单、快速、可测量的指标,对于全身麻醉非心脏手术患者预测手术相关性的AKI具有重要意义。