王英杰,阎旭冉,姜军,王凯

(湖北大学化学化工学院学院, 湖北 武汉 430062)

0 引言

甲磺酸加贝酯的商品名为FOY,化学结构如图1所示,是20世纪70年代由日本小野药品工业公司(Ono)研制,首先在日本上市,目前已在包括中国、德国、意大利等多个国家上市的抗急性胰腺炎的药物.甲磺酸加贝酯是一种小分子非肽类蛋白抑制剂,能够进入胰管降低胰液中酶的活性,可以抑制Oddi括约肌的运动,可以抑制蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶等蛋白酶的活性,已在弥散性血管内凝血、胰腺损伤和急性胰腺炎的治疗中有所应用[1-5].

图1 甲磺酸加贝酯的化学结构式

甲磺酸加贝酯的合成已有多篇文献报道[6-11].其中,甲磺酸加贝酯合成的重要中间体6-胍基己酸盐酸盐的合成有3种方法:1)6-氨基己酸与单氰胺反应德达6-胍基己酸,再用盐酸酸化得到6-胍基己酸盐酸盐;2)盐酸胍在碱性条件下,以丙酮或乙酸乙酯为溶剂,和6-氯己酸反应为6-胍基己酸,再用盐酸酸化得到6-胍基己酸盐酸盐;3)以6-氨基己酸为原料,然后在碱性条件下与S-甲基异硫脲盐酸盐反应得6-胍基己酸,再与盐酸加热成6-胍基己酸盐酸盐(图2).本研究以方法(3)为基础进行研究.6-氨基己酸的合成一般由己内酰胺水解得到,水解在酸性或碱性条件下均可以完成.

图2 6-胍基己酸盐酸盐的合成路线(3)

在工业生产上,应选用合成路线最简便,原料价格低廉、绿色可靠,操作方便,收率高,纯度高的工艺方法.中间体6-胍基己酸的获得有三种方法,单氰胺稳定性差,易聚合,有毒性,不适合工业生产.6-氯己酸价格较高,分离难度大,也不适合.己内酰胺价格便宜,易得,容易水解为6-氨基己酸,再和胍基化试剂S-甲基异硫脲硫酸盐反应生成6-胍基己酸,再和盐酸反应生成6-胍基己酸盐酸盐.

本研究结合以上方法,查阅文献后,选择“一锅法”合成目标产物.由于磺酸基是优秀的离去基团,可以不经水解生成硫醚基团.因此,将有刺激性,腐蚀性的氯化亚砜替换为三氟甲磺酸(Z),以DMF为溶剂,反应生成加贝酯,经过两步酸化获得甲磺酸加贝酯.这种工艺路线的选择能使反应更加简便,清洁.反应步骤如图3所示.

图3 甲磺酸加贝酯的合成路线

1 实验部分

1.1 材料与仪器Bruker公司HGY05型400 MHz核磁共振谱仪;美国安捷伦LC-MS TOF液质联用仪;天津市天分分析仪器厂RY-1熔点测定仪.

己内酰胺,S-甲基异硫脲硫酸盐,三氟甲磺酸等所用试剂均为市售分析纯.

1.2 实验方法

1.2.1 6-氨基己酸的合成 把己内酰胺11.3 g(0.1 mol)加入到装有60 mL 20%NaOH水溶液的圆底烧瓶中,加热110 ℃回流2 h,反应结束后,将反应冷却至室温,得到6-氨基己酸钠盐溶液.滴加盐酸调节pH=8,将溶液旋蒸至剩下少量溶剂.残余物加入30 mL乙醇,回流30 min后冷却搅拌析晶,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,真空干燥,得6-氨基己酸白色固体10.9 g,产率83.5%,熔点202～204 ℃(文献值204～205 ℃).1H NMR(400 MHz, D2O)δ:1.29～1.41(m, 2H),1.50～1.71(m, 4H),2.09～2.26(t, 2H),2.85～3.06(t, 2H).

1.2.2 6-胍基己酸盐酸盐的合成 把S-甲基异硫脲硫酸盐9.0 g(0.11 mol)和50 mL20%NaOH加入圆底烧瓶中,冷却至10 ℃,搅拌下慢慢滴加20 mL含13.1 g(0.1 mol)6-氨基己酸盐酸盐的水溶液,反应30 min后,常温反应6 h,反应冷却析出大量晶体,过滤.滤饼用少量水洗涤,真空干燥,得到6-胍基己酸13.6 g,产率78.6%,熔点>300 ℃.在圆底烧瓶中加入12.3 g(0.1 mol)6-胍基己酸和60 mL 2 mol/L盐酸,回流搅拌30 min,固体溶解,反应结束趁热过滤,滤液冷却析晶,过滤得到固体,少量水洗涤后将滤饼真空干燥,得15.3 g白色固体6-胍基己酸盐酸盐,产率88.3%.1H NMR(400 MHz, DMSO)δ:1.22～1.35(m, 2H),1.41～1.56(m, 4H),2.18～2.24(t, 2H),3.03～3.13(q, 2H),7.69～7.81(m, 4H),11.17～12.23(s, 1H).

1.2.3 甲磺酸加贝酯的合成 在圆底烧瓶中加入17.3 g(0.1 mol)6-胍基己酸盐酸盐,19.9 g(0.12 mol)对羟基苯甲酸乙酯和50 mLDMF.搅拌溶解后,加入22.5 g(0.15 mol)三氟甲磺酸和20 mL吡啶,室温反应8 h.反应结束后,过滤,滤液减压旋蒸出DMF和未反应完的吡啶.残余物加入50 mL水和50 mL三氯甲烷,充分搅拌之后分去水层,用15 mL×3水洗涤三氯甲烷层,将三氯甲烷蒸干,残余物加入50 mL水,搅拌下滴加100 mL饱和NaHCO3溶液,析出白色固体,过滤,真空干燥,得到加贝酯碳酸盐.将干燥后的加贝酯碳酸盐加入50 mL丙酮,加热至回流温度后滴加11.5 g(0.12 mol)甲磺酸,固体溶解后继续搅拌30 min,趁热过滤,将滤液放置冰箱冷却析晶,过滤,将滤饼真空干燥,得到白色晶体化合物甲磺酸加贝酯34.0 g,产率85.7%,熔点89～90 ℃(文献值90～91 ℃).1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.33～1.40(t,3H),1.40～1.50(m,2H),1.56～1.67(m,2H),1.69～1.77(m,2H),2.53～2.62(t,2H),2.73～2.82(s,3H),3.06～3.17(q,2H),4.32～4.4(q,2H),7.12～7.17(d,2H),7.48～7.63(t,1H),8.01～8.09(d,2H).

2 结果与讨论

2.1 6-胍基己酸合成的工艺研究

2.1.1 投料比对反应的影响 由N的烷基化反应机理可知,该反应的S-甲基异硫脲硫酸盐稍微过量有利于反应的进行,但其产生的甲硫醇气体具有刺鼻的恶臭气味,工业上需要去除,因此需要控制其使用量.考察S-甲基异硫脲硫酸盐的用量对反应的影响,反应n(6-胍基己酸)∶n(NaOH)=1∶1.2,常温反应8 h,结果如表1所示.

表1 S-甲基异硫脲硫酸盐的用量对反应的影响

由上表可以看出,在投料比1∶1.1时,反应已基本结束,继续加大投料量不会对反应有太大影响.过量的S-甲基异硫脲硫酸盐在碱的作用下分离出的甲硫基会生成甲硫醇,加大废气废液的处理量,使成本增加,因此选择投料比为1∶1.1最佳.

2.1.2 NaOH用量对反应的影响 考察氢氧化钠用量对收率的影响,反应n(6-氨基己酸)∶n(S-甲基异硫脲硫酸盐)=1∶1.1,常温反应8 h,结果如表2所示.

表2 NaOH用量对反应的影响

S-甲基异硫脲硫酸盐需要在碱性条件下被进攻生成C+,同时其硫酸根也需要氢氧化钠中和,因此氢氧化钠的用量也必须过量,但必须控制氢氧化钠的用量,氢氧化钠用量太少会使硫酸根中和不完全,导致溶液仍然呈酸性,不利于反应进行;过量的氢氧化钠会使S-甲基异硫脲硫酸盐分解生成双氰胺和甲硫醇,使产率降低.由上表数据可得,选择氢氧化钠的投料比为n(6-氨基己酸)∶n(NaOH)= 1∶1.2.

2.1.3 反应温度对反应的影响 由于该反应会放出大量的热,因此控制该反应的温度至关重要.n(6-氨基己酸)∶n(S-甲基异硫脲硫酸盐)∶n(NaOH)=1∶1.1∶1.2,反应8 h,反应结果如表3所示.

表3 温度对6-胍基己酸产率影响

如表3可得,该反应在常温下的产率较高,适当的温度有利于反应的进行.但是由于该反应放出大量的热,因此,我们可以选择另一种控温方式,即在投料时,先将温度控制在低温,在反应初期剧烈放热后再把温度置于常温下反应,让反应平稳进行.对该控温方式进行研究,结果如表4所示.

表4 另一种温度对6-胍基己酸产率影响

由表4可以看出,提前控温能够使产率增加,因为反应放热,过高的温度会使氢氧化钠加速分解S-甲基异硫脲硫酸盐,而反应温度过低会使反应速率下降,因此选择控制初始温度为10 ℃,让其反应30 min后,继续室温搅拌.

2.1.4 时间对反应的影响 考察时间对反应的影响,n(6-氨基己酸)∶n(S-甲基异硫脲硫酸盐)∶n(NaOH)= 1∶1.1∶1.2,控温10 ℃反应30 min后,室温反应,结果如表5所示.

由表5可以看出,该反应的产率随时间增加而增加,反应6 h后,产率增加幅度不大,因此,选择反应6 h后结束反应.大部分文献对该步反应的选择是过夜反应,在工业化生产中,确定最佳反应时间有利于节省各项成本,使利益最大化.

综上所述,6-氨基己酸在碱性条件下和S-甲基异硫脲硫酸盐反应生成6-胍基己酸,最终确定工艺路线为n(6-胍基己酸)∶n(S-甲基异硫脲硫酸盐)∶n(NaOH)= 1∶1.1∶1.2,控温10 ℃反应30 min后,室温反应6 h,产率为78.6%.

2.2 甲磺酸加贝酯合成的工艺研究

2.2.1 投料比对反应的影响 由于酯化反应是平衡反应,想要提高产率需要反应向产物方向移动,通常方法使其中一个反应物过量.考虑到对羟基苯甲酸乙酯的价格较为低廉,6-胍基己酸盐酸盐需要2步反应合成,因此选择对羟基苯甲酸乙酯过量.下面对反应物投料比进行研究分析,结果如表6所示.

表6 投料比对6-胍基己酸产率影响

由表6可看出,在投料比达到1∶1.2后,再增加羟基苯甲酸乙酯的量对产率的增加效果不明显,因此选择投料比为1∶1.2.

2.2.2 溶剂的选择对反应的影响 仅改变溶剂的选择,考察其对反应收率的影响,结果如表7所示.

表7 溶剂对6-胍基己酸产率影响

从表7可以看出DMSO作溶剂的产率较高,但是DMSO的沸点较高,是高极性的非质子型溶剂,反应结束后难以处理.DMSO容易吸水,因此使用前需要干燥处理,使用DMSO时前处理比较复杂.

所以,该反应选择使用DMF作溶剂.

2.2.3 正交设计实验 选择3个相关因素进行正交试验,反应时间(A),反应温度(B),三氟甲磺酸的投料比(C),确定它们的实验范围,确定最合适的工艺路线.查阅相关文献后,选择3个因子的水平:

A:A1=6h,A2=8h,A3=10h;

B:B1=15 ℃,B2=25 ℃,B3=35 ℃;

C:C1=1∶1,C2=1∶1.5,C3=1∶2.

查阅正交设计表可知三因子三水平的正交设计需要9个实验组成,因此设计如表8所示.

表8 3个因子对收率的影响

将3个因子的K值做折线图,结果如图4所示.

图4 三因子水平与K值关系图

由上述数据可以看出,当A2=8 h,B2=25 ℃,C2=1∶1.5时反应收率最高,因此A2B2C2组合为最佳工艺路线.

综上所述,甲磺酸加贝酯的合成最佳工艺路线为n(6-胍基己酸)∶n(对羟基苯甲酸乙酯)∶n(吡啶):n(三氟甲磺酸)=1∶1.2∶3∶1.5,以DMF为溶剂,在室温下反应8 h.验证该工艺条件,以上方法投料得甲磺酸加贝酯收率为85.7%,高于其他工艺条件,因此该路线是研究得出的最佳条件.

3 结论

本工作以前人经验为基础,对甲磺酸加贝酯整个合成流程进行工艺改进,对反应过程中的温度、时间、催化剂的使用及用量等一系列因素做出考察,得到最佳工艺流程.以己内酰胺为原料,在碱性水溶液条件下110 ℃反应2 h,得到6-氨基己酸.用6-氨基己酸和S-甲基异硫脲硫酸盐按n(6-氨基己酸):n(S-甲基异硫脲硫酸盐)=1∶1.1,在碱性条件下先在10 ℃下反应30 min,再在室温下反应6 h.得到6-胍基己酸.6-胍基己酸和过量盐酸回流搅拌30 min,得到6-胍基己酸盐酸盐.把6-胍基己酸盐酸盐,对羟基苯甲酸乙酯和吡啶按照n(6-胍基己酸盐酸盐)∶n(对羟基苯甲酸乙酯)∶n(吡啶)∶n(三氟甲磺酸)=1∶1.2∶3∶1.5投料,以DMF作溶剂,室温反应8 h.反应结束后旋干溶剂,用三氯甲烷和水萃取,再经过两次酸化,得到甲磺酸加贝酯.