黄 笛 ，龙 潭，刘豪杰，郭伟昌，李昭辉

1 成都医学院临床医学院，四川 成都 610500

2 宜宾市第一人民医院血管外科，四川 宜宾 644000

肝癌严重威胁中国居民的健康。2020年，中国新发肝癌例数约占全世界新发肝癌的45.3%，肝癌死亡例数约占全球肝癌死亡患者的47.1%[1]。据报道，10%~40%的中晚期肝癌患者伴有门静脉癌栓[2]，若治疗不及时，患者的中位生存时间通常不足4个月。研究显示，单纯行经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗肝癌伴门静脉癌栓的临床疗效仍不理想[3]。门静脉化疗栓塞（portal vein chemoembolization，PVCE）常用于一期手术治疗困难的晚期肝癌的治疗。研究发现，TACE联合PVCE治疗肝癌伴门静脉癌栓的疗效优于单纯行TACE治疗[4]，但缺乏多中心、大样本的研究。本文通过Meta分析比较了TACE联合PVCE治疗与单纯TACE治疗肝癌伴门静脉癌栓患者的生存率和不良反应发生情况，从而探讨其临床价值，以期指导临床治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

依次检索Pubmed、Embase、Medline、Cochrane Library、Web of Science、中国知网数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库等，检索时限为建库至2022年3月14日。中文检索词为“肝癌”“肝细胞癌”“肝肿瘤”“肝动脉”“门静脉化疗”“门静脉癌栓”“随机”。英文关键词“hepatocellular carcinoma”“liver cancer”“liver neoplasm”“TACE”“PVCE”“transarte rial chemoembolization”“portal vein chemotherapy”等。采用主题词与自由词相结合的检索策略，语种限定为汉语或英语。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：（1）研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或回顾性研究。（2）研究对象为肝癌伴门静脉癌栓的患者，且诊断时未伴有其他恶性肿瘤。（3）干预措施，对照组单纯行TACE治疗，试验组采取TACE+PVCE治疗，序贯顺序不限，化疗栓塞药物的剂量、种类、疗程不限。（4）结局指标，包括术后生存率和术后不良反应发生情况等。排除标准：（1）文献综述、个案报道、队列研究、投稿说明、编辑评论、会议通知等。（2）同期进行了射频消融、免疫治疗、靶向治疗、放疗等其他治疗。（3）试验组采取了影响结局指标的其他干预措施，如服用保肝药物等。（4）早期肝癌或诊断时发现伴有其他恶性肿瘤或既往有肝癌切除术史。（5）通过联系原文作者仍无法获取主要结局指标。（6）重复发表的文献。

1.3 文献筛选及数据提取

由2名独立的评价员分别严格按照纳入、排除标准独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对。资料内容包括作者信息、发表时间、患者性别、患者年龄、患者样本量、肿瘤大小、肝功能分级、门静脉癌栓分型、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平、生存时间等。若存在分歧，由第三名评价员决定。

1.4 质量评价

由2名独立的评价员根据Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险评估工具对文献的质量进行评估，主要内容包括随机序列生成、分配隐藏、研究对象及实施者盲法、测评者盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚等。

1.5 统计学方法

应用Review Manager 5.3软件对文献进行质量评价和Meta分析。纳入文献的异质性采用I2检验进行分析，若I2≤50%，P﹥0.10，表明各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型分析数据，反之则采用随机效应模型。效应指标为风险比（risk ratio，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI），依据效应模型进行计算。通过绘制漏斗图评估各研究之间的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过初步检索共筛选出355篇相关文献，其中，中文相关文献276篇，英文相关文献79篇，通过文献管理软件（Endnote、NoteExpress）剔除重复文献140篇（包含英文文献17篇），剩余215篇；通过阅读文题及摘要，剔除研究设计不合理或内容不符合的文献161篇（包含英文文献31篇）；进一步阅读全文，根据纳入与排除标准进一步剔除结局指标不一致的文献44篇（包含英文文献30篇），最终纳入10篇文献[5-14]。

2.2 纳入文献的基本信息

纳入的10篇文献中，1篇为英文文献[5]，9篇为中文文献[6-14]，均采用非盲法进行研究，各文献中两组患者的Child-Pugh分级、门静脉癌栓分型、肿瘤大小、AFP水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。文献发表时间为2005—2020年，共纳入681例患者，其中，试验组患者342例，对照组患者339例。（表1）

表1 纳入文献的基本信息

2.3 纳入文献的质量评价

1篇文献[11]达到低度偏倚风险，文献质量较高；9篇文献[5-10,12-14]达到中度偏倚风险（图1）。文献方法学评价内容占比的统计结果显示，盲法评分极低，可能与肝癌伴门静脉癌栓患者药物使用的剂量不同、方法不同而导致无法实施盲法等有关（图2）。

图1 文献方法学质量评价示意图

图2 文献方法学质量各项评价内容占比图

2.4 肝癌伴门静脉癌栓患者术后1年生存率的比较

10篇文献[5-14]均报道了术后1年生存率，共681例患者，各研究之间未见明显异质性（P=0.41，I2=4%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者的术后1年生存率为81%（277/342），高于对照组患者的59%（199/339），差异有统计学意义（RR=1.37，95%CI：1.24~1.51，P﹤0.05）。（图3）

图3 肝癌伴门静脉癌栓患者术后1年生存率的Meta分析森林图

2.5 肝癌伴门静脉癌栓患者术后2年生存率的比较

4篇文献[9,12-14]报道了术后2年生存率，共252例患者，各研究之间未见明显异质性（P=0.48，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者的术后2年生存率为70%（88/126），高于对照组患者的43%（54/126），差异有统计学意义（RR=1.63，95%CI：1.32~2.01，P﹤0.05）。（图4）

图4 肝癌伴门静脉癌栓患者术后2年生存率的Meta分析森林图

2.6 肝癌伴门静脉癌栓患者术后3年生存率的比较

6篇文献[5-6,8,12-14]报道了术后3年生存率，共488例患者，各研究之间未见明显异质性（P=0.86，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者的术后3年生存率为53%（132/249），高于对照组患者的33%（80/239），差异有统计学意义（RR=1.58，95%CI：1.28~1.95，P﹤0.05）（图5）。1篇文献[6]报道了2例试验组患者的生存时间超过5年。

图5 肝癌伴门静脉癌栓患者术后3年生存率的Meta分析森林图

2.7 肝癌伴门静脉癌栓患者术后不良反应发生情况的比较

7篇文献[5,8-9,11-14]报道了疼痛、发烧、呕吐、中性粒细胞减少等术后不良反应发生情况，各研究之间未见明显异质性（P=0.25，I2=24%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者的术后不良反应发生率为21%（49/238），低于对照组患者的49%（124/252），差异有统计学意义（RR=0.42，95%CI：0.32~0.54，P﹤0.05）（图6）。1篇文献[11]通过远期随访发现，试验组中5例患者出现肝功能衰竭，2例患者出现消化道大出血，2例患者发生远处转移。

图6 肝癌伴门静脉癌栓患者术后不良反应发生情况的Meta分析森林图

2.8 异质性检验结果分析

10篇文献[5-14]均报道了术后1年生存率，异质性检验结果显示P=0.41，I2=4%；4篇文献[9,12-14]报道了术后2年生存率，异质性检验结果显示P=0.48，I2=0%；6篇文献[5-6,8,12-14]报道了术后3年生存率，异质性检验结果显示P=0.86，I2=0%；7篇文献[5,8-9,11-14]报道了术后不良反应发生情况，异质性检验结果显示P=0.25，I2=24%。各研究之间的异质性检验结果比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），故未进行敏感性分析。

2.9 发表偏倚分析

采用漏斗图判别两组患者的术后1、2、3年生存率及术后不良反应发生情况是否存在发表偏倚，结果显示，所有散点均在漏斗图内，基本呈对称分布，发表偏倚风险较小（图7~图10）。

图7 术后1年生存率发表偏倚分析

图8 术后2年生存率发表偏倚分析

图9 术后3年生存率发表偏倚分析

图10 术后不良反应事件发表偏倚分析

3 讨论

大部分肝癌患者的起病隐匿，因出现症状而就诊时通常已处于中晚期阶段，且中晚期肝癌门静脉系统肝内播散是其最常见的转移途径，故通常伴有门静脉癌栓，其发生率超过62%。目前，中国门静脉癌栓的分型标准推荐选用2007年根据肝癌伴门静脉癌栓范围提出的程式分型：Ⅰ型，癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支；Ⅱ型，癌栓侵犯至门静脉左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至门静脉主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至肠系膜上静脉；Io型，术后病理学诊断微血管癌栓[15]，其对中国肝癌合并门静脉癌栓患者的诊治具有指导性建议。针对Ⅰ型或Ⅱ型患者，可以考虑外科行受累肝叶或左半肝/右半肝切除术，将门静脉癌栓及受累侵犯的门静脉一并切除，有研究报道，其疗效优于仅行TACE治疗[16]或TACE联合放疗[17]，具有获得根治性治疗的可能。高分型患者的门静脉可能完全阻塞，导致门脉压力增高、腹腔积液增多、食管下静脉曲张或消化道大出血等，严重者会发生死亡。此外，患者通常会因肝肿瘤体积不一、多发及残肝功能代偿不足等原因而丧失手术切除肿瘤及癌栓的机会，且外科手术、体外放化疗、TACE等介入治疗效果均不理想。近年来，以TACE为基础联合介入的方式治疗肝癌伴门静脉癌栓越来越受到临床重视[18]，其中，TACE联合PVCE是临床常用的一种治疗方式。

PVCE是指在超声或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）的引导下进行门静脉穿刺，将导管置入相应门静脉后注入化疗药物并选择性地栓塞门静脉，原理是选择性栓塞受累门静脉及其分支、增强局部化疗效果、更改门静脉血流方向，使肝脏非栓塞叶门静脉血流供应及血压增加，栓塞术后栓塞叶萎缩，非栓塞叶代偿性增生，满足机体残肝代偿需求[19]。原发性肝癌主要由肝动脉供血，而其外周血供则主要来自门静脉。Hsieh等[20]的研究发现，肝癌血管解剖特点与正常血管存在明显差异，如血管内膜部分缺陷、平滑肌组织减少，血管“S”样弯曲或囊状样改变，血管充足但凌乱无序。肝癌一方面血供丰富，另一方面又存在血管脆性增加以及出现血管弯曲、分叉、动脉系统-毛细血管-静脉系统相通等解剖特点变化。然而，由于肝癌的血供来源不同，门静脉的供血主要分布在肿瘤周边，而该部位是肿瘤细胞生长最活跃的地带，故其仍能成为肿瘤的主供血管，此外，门静脉癌栓同样接受双重血供，均容易导致肝肿瘤术后早期复发[21]。因此，TACE联合PVCE协同治疗可有效清除肝内病灶，同时阻断门静脉癌栓的血供来源，控制门静脉癌栓的进展，促进患者康复。

本Meta分析结果显示，TACE联合PVCE治疗肝癌伴门静脉癌栓的临床价值明显优于单纯行TACE，试验组患者的术后1、2、3年生存率均明显高于对照组患者，这可能与TACE联合PVCE治疗可杀灭门静脉供血的癌栓和残存的肿瘤细胞，从而改善患者预后、降低复发率密切相关。另外，试验组患者的术后不良反应发生率低于对照组患者，可见综合介入治疗可以改善肝癌伴门静脉癌栓患者的术后不良反应，提高治疗安全性。值得注意的是，Cochrane手册提到，当纳入研究的文献不足10篇时，采用漏斗图分析发表偏倚的可信度降低，而该文中仅关于术后1年生存率的文献数量满足此条件。本Meta分析存在一定的不足之处：仅纳入了中英文文献，具有潜在语种的偏倚；10篇文献均未清楚提及分配隐藏方法，可能存在分组方面的选择性偏倚，放大了其治疗效果。纳入文献均未采用盲法，可能与肝癌伴门静脉癌栓患者的药物使用剂量不同、方法不同而导致无法实施盲法等有关；在干预措施方面，化疗栓塞术相关的药物及剂量不一致、癌栓浸润范围及其分支不一致等均可能造成一定的信息偏倚；缺乏对癌栓情况及肿瘤疗效的分析。

综上所述，与单纯行TACE相比，TACE联合PVCE可有效提高肝癌伴门静脉癌栓患者的生存率，但结果仍需多中心、高质量的前瞻性随机对照研究进一步加以证实。