金敏杰 柳缨 陈慧

射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是由于左心室舒张期松弛能力受损、心肌顺应性降低以及僵硬度增加，从而引起左心室舒张期充盈受损的临床综合征，约占心力衰竭（heart failure，HF）的50%，多发于60岁以上的老年群体[1]。目前对于HFpEF 尚缺乏有效的治疗方案，临床上主要依靠患者的临床表现和超声心动图检查来诊断HFpEF，但灵敏度较低[2]。近年来，血清标志物作为一种无创、简单的方法，在疾病诊断、病情及预后评估等方面受到关注。研究发现，血清胱抑素C（cystatin C，Cys-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平与HF 病情严重程度有关，是HF 的独立影响因素[3-4]。因此，本文就血清Cys-C、Hcy 对HFpEF 的诊断价值作一探讨，以期为HFpEF的诊断提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年5月至2019年10月台州市中西医结合医院收治的99 例纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的HFpEF 患者为HFpEF 组，99 例NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的射血分数减少的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFrEF）患者为HFrEF 组，同期住院但无HF 症状的99 例HFpEF 患者为对照组。排除合并心房颤动、急性心肌梗死、心肌病、严重肝肾功能不全、精神疾病、恶性肿瘤等可能影响本次研究的患者。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2023-05），所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者性别、年龄、体重指数、收缩压、合并糖尿病比例、血肌酐、脑钠肽前体（pro-brain natriuretic peptide，pro-BNP）、Cys-C、Hcy、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）等临床资料。（1）采集所有患者入院次日清晨空腹静脉血，静置30 min，3 000 r/min 离心，取血清置于-20 ℃下保存待测。采用免疫比浊法检测血清Cys-C 水平，采用循环酶法检测血清Hcy 水平，采用酶联免疫吸附试验检测血清IL-6、TNF-α 水平。（2）所有患者入院1 周内，使用美国GE 公司PHILIPS 彩色多普勒超声诊断仪进行常规超声心动图检查，连续测量3 个心动周期内的左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径，采用Simpson 法计算LVEF。

1.2.2 相关标准 （1）HFpEF 的诊断依据中华医学会心血管病学分会HF 学组等发布的指南[5]：①具备典型HF 症状和（或）体征；②LVEF 正常或轻度降低，左心室无扩大；③血清脑钠肽水平升高；④左心室肥厚、左心房扩大、舒张功能不全。（2）NYHA 心功能分级标准依据《内科学》第9 版[6]：患者日常活动量不受限制，一般活动不会引起HF 症状为Ⅰ级；日常活动轻度受限，一般活动可引起HF 症状为Ⅱ级；日常活动明显受限，轻微活动即可引起HF 症状为Ⅲ级；不活动也存在HF 症状，活动后HF 症状加重为Ⅳ级。

2 结果

2.1 3 组患者临床资料比较 3 组患者收缩压、合并糖尿病比例、血肌酐、pro-BNP、Cys-C、Hcy、IL-6、TNF-α、LVEF 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而性别、年龄、体重指数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 3 组患者临床资料比较

2.2 不同心功能分级HFpEF 患者血清Cys-C、Hcy、IL-6、TNF-α 和LVEF 比较 NYHA 心功能分级为Ⅱ级36 例，Ⅲ级32 例，Ⅳ级31 例。随着HFpEF 患者心功能分级的升高，血清Cys-C、Hcy、IL-6、TNF-α 水平明显升高，而LVEF 明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 不同心功能分级HFpEF 患者血清Cys-C、Hcy、IL-6、TNF-α 和LVEF 比较

2.3 血清Cys-C、Hcy 对HFpEF 的诊断效能 血清Cys-C、Hcy 诊断HFpEF 的AUC 分别为0.781、0.945，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3 和图1。

图1 血清Cys-C、Hcy 诊断射血分数保留的心力衰竭的ROC 曲线

表3 血清Cys-C、Hcy 对HFpEF 的诊断效能

3 讨论

HF 是心血管疾病患终末期者死亡的主要原因之一，它是各种原因所致心室充盈结构或射血功能受损，导致心室收缩和（或）舒张功能障碍，进而导致患者疲乏、呼吸困难和液体潴留等的一系列复杂临床综合征[7]。HF 常伴有左心室功能异常频谱，根据LVEF 可分为HFrEF、HFpEF、HFmrEF。多数HF 患者在LVEF 保留或正常的情况下收缩功能出现异常，部分HF 患者收缩和舒张功能异常同时存在[8]。国内外流行病学资料显示，HFpEF 患病率呈逐年升高趋势，且随着人群年龄的增长而呈升高趋势[9-10]。目前多个指南推荐脑钠肽、NT-proBNP 作为诊断和评估HFpEF 的生物标志物，但实际临床上经常出现漏诊和低估病情的情况。黄慧君等[11]研究发现，29%的HFpEF 患者血清NT-proBNP 水平处于正常水平。因此，亟需寻找其他生物标志物进行HFpEF 的早期诊断和病情评估。

Cys-C 是一种非糖基化碱性分泌蛋白，由120个氨基酸残基组成，分子量为13 kDa，属木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶家族，是半胱氨酸蛋白酶的强效抑制剂之一[12]。近年来研究发现，Cys-C 可影响中性粒细胞的趋化和吞噬，影响炎症过程，参与调节细胞外蛋白质和细胞外基质的代谢，与病理性的心室重塑有关[13]。左心室肥厚是HFpEF 患者心脏结构异常的主要表现，而Cys-C 可促进心肌纤维化，影响左心室重塑，增加左心室壁厚度，降低心肌顺应性，从而导致HFpEF 的发生[14-15]。Christos 等[16]研究发现，血清Cys-C 与左心室向心性肥厚有关，是心脏结构异常发生、发展的潜在预测因子。黄安乐[17]研究发现在HFpEF 患者中，血清Cys-C 水平升高与心脏舒张功能障碍密切相关。Xu 等[18]研究发现，与NT-proBNP、血肌酐相比，血清Cys-C 能更好地预测HF 的发生。本研究结果显示，HFpEF 患者血清Cys-C 水平明显升高，且随着HFpEF 患者心功能分级的升高而升高；血清Cys-C 诊HFpEF 的AUC 为0.781。以上结果提示，血清Cys-C 可作为判断HFpEF 病情的生物标志物。

Hcy 是一种来源于蛋氨酸和半胱氨酸代谢的含硫的人体非必需氨基酸，与半胱氨酸结构相似，当Hcy 出现代谢异常时，血清Hcy 水平升高，并参与血栓形成，加速动脉粥样硬化的发生[19-20]。血清Hcy 水平升高，可改变炎症反应和氧化应激，损伤血管内皮细胞，使血管内皮细胞结构发生变化，导致功能异常，同时促进平滑肌细胞增殖，造成心肌肥大、心脏舒张功能减弱、顺应性下降，最终引发心血管疾病[21-22]。左心室重构是HF 发生的病理基础。研究表明，在HFrEF 患者中，血清Hcy 与左心室重构呈正相关[23]。孟广艳等[24]研究表明，血清Hcy 水平升高是心血管疾病发生的独立危险因素，且Hcy 水平与HF 患者的预后相关。本研究结果显示，HFpEF 患者血清Hcy 水平明显升高，且随着HFpEF 患者心功能分级的升高而升高，与王巧凤等[25]研究结果一致。此外，本研究发现血清Hcy 诊断HFpEF 的AUC 为0.945。以上结果提示，血清Hcy 可作为判断HFpEF病情的生物标志物。

综上所述，血清Cys-C、Hcy 对HFpEF 具有一定的诊断价值，值得在临床推广。