李慧颖 姜国平 吕英春

吉林省人民医院风湿免疫科，长春 130021

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种以炎性滑膜炎为主要病理改变的免疫系统疾病，其起病缓慢，病情多呈进行性发展，最终可引起关节功能障碍甚至丧失，且具有较高的致残率，已成为威胁人类健康的三大杀手之一。目前，临床针对RA多以药物治疗为主，其中甲氨蝶呤因其有效性、安全性被认为是治疗RA的“锚定药物”，但仍有部分患者不能耐受甲氨蝶呤口服给药或治疗效果不佳。我国《甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识》［1］指出，当甲氨蝶呤单药治疗失败后，可与生物制剂等联合应用。注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是目前临床治疗RA的一线用药，可竞争性与肿瘤坏死因子（TNF）-α受体结合，进而抑制滑膜细胞凋亡等对骨关节的损害［2］。托法替布是一种酪氨酸激酶JAK1和JAK3抑制剂，有研究证实，其对甲氨蝶呤不耐受或疗效不佳的中重度活动性RA疗效确切［3］。鉴于此，本研究选取在吉林省人民医院门诊及住院的90例RA患者为研究对象，旨在探讨托法替布联合甲氨蝶呤、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤及甲氨蝶呤单药治疗的疗效及安全性，以期为临床合理用药提供参考，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

选取2020年1月至2022年1月吉林省人民医院收治的90例RA患者为研究对象，采用随机数字表法分为3组，各30例。A组男18例，女12例；年龄43～75（60.06±4.27）岁；病程1～7（3.11±0.46）年；RA患者病情评价（DAS28）计算分类：中度活动17例，重度活动13例。B组男16例，女14例；年 龄 42～80（60.25±4.33）岁 ；病 程 1～8（3.15±0.49）年 ；DAS28评分计算分类：中度活动15例，重度活动15例。C组男 18例，女 12例；年龄 42～77（59.43±4.06）岁；病程 1～8（3.18±0.51）年；DAS28评分计算分类：中度活动13例，重度活动17例。3组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经吉林省人民医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：（1）均符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》［4］相关诊断标准，且病情处于活动期；（2）DAS28评分≥3.2分；（3）既往1个月无抗风湿治疗史。排除标准：（1）风湿性等其他类型关节炎；（2）关节严重畸形或合并其他弥漫性结缔组织疾病；（3）本研究用药禁忌证；（4）肝、肾等脏器功能严重障碍；（5）合并恶性肿瘤；（6）妊娠期或哺乳期妇女；（7）合并精神疾病。

2.方法

A组单用甲氨蝶呤：甲氨蝶呤片（上药信谊药厂，国药准字H31020644，规格：2.5 mg）口服，12.5 mg/次，1次/周。B组在A组治疗基础上联合托法替布：枸橼酸托法替布片（正大天晴药业，国药准字H20193281，规格：5 mg）口服，5 mg/次，2次/d。C组在A组治疗基础上联合注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（三生国健药业，国药准字S20050058，规格：12.5 mg）皮下注射，25 mg/次，2 次/周。3组均连续治疗24周。

3.观察指标

（1）临床症状：分别于治疗前、治疗后8周和24周比较两组晨僵时间、关节压痛数及关节肿胀数。（2）实验室指标：分别于治疗前、治疗后8周和24周采集患者清晨空腹肘正中静脉血5 ml，以10 cm离心半径、3 000 r/min离心转速，进行10 min的离心，取上清液低温保存；采用深圳亚辉龙Vision-C型全自动血沉仪对3组患者红细胞沉降率（ESR）进行检测，乳胶凝集试验法检测类风湿因子（RF），采用酶联免疫吸附法检测血清C反应蛋白（CRP），操作步骤均按试剂盒说明书进行。（3）记录两组不良反应发生率。

4.疗效判定

参照美国风湿病学会（ACR）制定标准［5］，以肿胀、触痛关节数及疼痛视觉模拟量表（VAS）评分等作为评价指标。显效：ACR改善程度＞70%；有效：ACR改善程度20%～70%；无效：未达到上述疗效标准。治疗有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

5.统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，多组间比较采用F检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.治疗有效率比较（表1）

表1 3组类风湿性关节炎患者治疗有效率比较[例（%）]

B组患者治疗总有效率高于C组和A组，组间比较差异有统计学意义（χ2=7.107，P=0.029）。

2.治疗前后的临床症状比较（表2）

表2 3组类风湿性关节炎患者治疗前后的临床症状指标比较（）

表2 3组类风湿性关节炎患者治疗前后的临床症状指标比较（）

注：A组单用甲氨蝶呤治疗，B组采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗，C组采用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗。与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗后8周比较，bP＜0.05

治疗后24周6.62±1.33ab 4.40±0.75ab 5.31±0.96ab 34.457＜0.001组别A组B组C组F值P值例数30 30 30晨僵时间（min）治疗前65.46±10.31 66.02±11.40 65.75±10.82 0.020 0.955治疗后8周52.28±7.78a 40.17±6.62a 45.46±7.25a 21.140＜0.001治疗后24周31.49±5.46ab 22.53±4.17ab 25.70±4.82ab 26.377＜0.001关节压痛数（个）治疗前12.31±3.46 11.75±3.38 11.64±3.25 0.342 0.587治疗后8周9.86±2.21a 7.20±1.82a 8.26±2.05a 13.016＜0.001治疗后24周6.49±1.36ab 4.53±0.87ab 5.70±1.04ab 23.730＜0.001关节肿胀数（个）治疗前12.22±3.06 13.09±3.38 12.84±3.12 0.592 0.443治疗后8周9.54±2.69a 7.13±1.85a 8.36±2.07a 8.746＜0.001

治疗后8周、24周3组患者晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数较治疗前均呈下降趋势，且B组均低于C组和A组，组间比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。

3.治疗前后实验室指标比较（表3）

表3 3组类风湿性关节炎患者治疗前后的实验室指标比较（）

表3 3组类风湿性关节炎患者治疗前后的实验室指标比较（）

注：A组单用甲氨蝶呤治疗，B组采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗，C组采用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗。ESR为红细胞沉降率，RF为类风湿因子，CRP为C反应蛋白。与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗后8周比较，bP＜0.05

ESR（mm/h）RF（IU/ml）CRP（mg/L）组别A组B组C组F值P值例数30 30 30治疗后24周27.06±2.95ab 19.21±2.39ab 22.66±2.61ab 65.638＜0.001治疗前63.32±6.50 64.40±7.12 63.51±6.85 0.214 0.722治疗后8周55.36±5.37a 42.21±4.64a 48.70±5.01a 51.559＜0.001治疗后24周39.22±4.18ab 30.09±3.30ab 33.69±3.74ab 44.946＜0.001治疗前151.66±20.34 150.54±20.09 148.79±18.86 0.161 0.794治疗后8周106.53±16.30a 84.95±13.77a 96.61±14.62a 15.695＜0.001治疗后24周80.24±12.41ab 61.38±9.63ab 72.52±10.44ab 22.744＜0.001治疗前50.08±6.43 50.25±6.58 49.74±6.32 0.049 0.943治疗后8周38.54±4.69a 29.30±3.93a 34.76±4.26a 34.938＜0.001

治疗后8周、24周3组患者ESR、RF、CRP水平较治疗前均呈下降趋势，且B组均低于C组和A组，组间比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。

4.不良反应发生率比较（表4）

表4 3组类风湿性关节炎患者治疗后不良反应发生率比较[例（%）]

B组患者不良反应发生率低于C组和A组，但3组间比较差异无统计学意义（χ2=2.308，P=0.315）。

讨 论

RA是临床常见免疫系统疾病，其发病机制极为复杂，且至今尚未完全阐明，多数学者考虑主要与遗传易感性、免疫紊乱等密切相关，同时EB病毒感染、吸烟及性激素异常均是其发生发展的高危因素。RA常伴有血清类风湿因子阳性及关节外器官受累，且具有病情迁延、缠绵难愈的特点，故早期治疗对抑制关节损害，改善患者生活质量具有积极意义。甲氨蝶呤被认为是临床治疗RA的基石用药，可通过抑制机体内二氢叶酸还原酶，发挥良好的细胞免疫和体液免疫的作用，但单独用药剂量较大，导致部分患者耐受性差，治疗疗效不十分理想［6-7］。

随着药物作用机制生物因子为靶点的研究不断深入，应用TNF、白细胞介素（IL）抑制剂在RA治疗中应用逐渐广泛［8］。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白为临床高选择特异性TNF拮抗剂，可竞争性阻断TNF-α与细胞表面受体结合，中断第二信使传递信号，以减轻促炎细胞异常增殖对骨关节的破坏。目前，已有研究证实注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗RA可增强抑制TNF等炎性因子的作用，且安全性较好［9-10］。2017年托法替布在中国上市，其作为一种新型小分子抑制剂，可通过抑制细胞内信号传导通路，抑制滑膜细胞释放IL、环氧酶-2（COX-2）等因子，达到控制疾病进展的目的，尤其适用于甲氨蝶呤疗效不足或无法耐受的中、重度活动性RA。国外一项对托法替布治疗的RA患者进行周期为9.5年的随访调查，发现托法替布长期使用的接受度高，且安全性稳定［11］。徐蓓和陈竹［12］也在研究中指出，针对甲氨蝶呤应答不足的成人RA患者给予托法替布治疗，在临床症状改善、炎性因子水平抑制方面均效果良好。

本研究结果显示，B组患者治疗总有效率高于C组和A组，且治疗后8周、24周临床症状及实验室指标改善效果均优于C组和A组（均P＜0.05）。说明，与单用甲氨蝶呤和注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗相比，托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA可通过阻断JAK/STAT信号通路，抑制炎性因子激活，进而减轻关节骨质损伤，同时可解决部分患者不耐受或无应答的现象，故，能明显改善患者临床症状和体征，控制病情活动指标，与罗寰等［13］研究报道相似。另外，本研究结果显示，托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA不良反应率低于单用甲氨蝶呤和注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤，原因可能与托法替布作为口服小分子化合物，临床应用接受度高，可避免静脉注射对皮肤刺激有关［14］。

综上所述，托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA可有效改善患者临床症状，抑制病情活动指标，临床疗效优于单用甲氨蝶呤和注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗，且安全性良好。但本研究纳入样本量较少，且均来源于同一医院，仍需加大样本量进一步研究，为临床循证治疗提供参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突