石俊霞 王心宇 史田田 王德翠

1滨州市中心医院 滨州市结核病防治院药剂科，滨州 251700；2滨州市中心医院 滨州市结核病防治院结核科一病区，滨州 251700

肺结核是一种由结核分枝杆菌感染引发的疾病，由于病原体主要侵犯肺部，所以多叫肺结核。研究显示，本病发病因素主要与遗传因素、生活环境、营养水平、免疫水平等有关，患有慢性疾病、免疫缺陷疾病的人群有较高的易感性［1-2］。感染结核分枝杆菌后患者多表现为呼吸系统相关症状，如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等，这是由于结核分枝杆菌侵袭肺部，造成肺部组织严重受损，影像学检查可见肿块影、空洞、孤立结节等征象。临床对于肺结核的治疗主要是化学治疗，使用一些抗结核药物，如异烟肼、利福平等，均具有一定的抗结核作用［3］。但是近年来，由于免疫缺陷疾病患病率升高、多重耐药结核分枝杆菌感染率升高等因素，临床对肺结核的治疗难度也有所增加，在用药上常需要联合多种抗结核药物进行治疗，以提高疗效［4-5］。HRZE抗结核方案是临床常用的治疗方案，主要包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇几类药物，规范治疗后能够取得良好的效果。利奈唑胺属于抗生素，多应用于革兰阳性菌引起的感染，其作用机制在于结合细菌核糖体RNA上的位点，阻止细菌繁殖［6］。本研究为了探讨利奈唑胺联合HRZE抗结核方案的效果，对80例肺结核患者进行随机对照试验，具体内容如下。

资料与方法

1.一般资料

选取滨州市中心医院2021年5月至2022年11月收治的肺结核患者80例。纳入标准：⑴经胸片、X线等影像学检查及痰培养确诊为肺结核，符合《肺结核诊断和治疗指南》［7］中相关诊断标准；⑵近期未经抗结核治疗，均为初治；⑶对本研究内容知情并同意参与。排除标准：⑴合并原发肺肿瘤、肺气肿等疾病；⑵合并肝肾功能不全；⑶妊娠期、哺乳期女性；⑷合并精神、意识障碍。将入选患者按照随机数字表法分为研究组和对照组，各40例。研究组男 22例、女 18例，年龄 30～65（45.68±4.15）岁，病程3～20（13.25±3.45）个月。对照组男24例、女16例，年龄32～63（45.50±4.20）岁，病程 5～20（13.40±3.50）个月。两组一般资料对比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.方法

对照组采用HRZE抗结核方案治疗：异烟肼（西南药业股份有限公司，国药准字H50020124），口服，0.3 g/次，1次/d；利福平（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022450），口服，0.6 g/次，1次/d；吡嗪酰胺（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020761），口服，15～60 mg（/kg·次），1次/d；乙胺丁醇（广东华南药业集团有限公司，国药准字 H44020758），口服，15 mg/（kg·次），1次/d，具体用药剂量遵医嘱，随病情调整。研究组采用利奈唑胺联合HRZE抗结核方案治疗：HRZE抗结核方案同对照组，利奈唑胺（江苏豪森药业有限公司，国药准字H20150223），静脉滴注，600 mg/次，2次/d。两组均治疗2周。

3.观察指标

⑴T淋巴细胞亚群水平。治疗前后采集患者晨起空腹静脉血5 ml，离心取上清液（转速3 000 r/min，离心半径10 cm，时间10 min），以流式细胞仪（贝克曼库尔特）检测CD3＋、CD4＋、CD8＋，并计算 CD4＋/CD8＋。⑵临床指标。记录病灶吸收缩小时间、空洞闭合时间、痰培养转阴时间。⑶实验室指标。以酶联免疫吸附法检测血清干扰素-γ（INF-γ）、白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子-β（TGF-β）水平，试剂盒购自上海酶联生物。⑷临床疗效。治疗后24 h评估疗效。显效：痰液培养转阴，无病原体，肺部空洞闭合完好，未出现新的致病菌；有效：痰液培养转阴，无病原体，肺部空洞闭合面积≥70%，未出现新的致病菌；无效：痰液培养依旧阳性，肺部空洞闭合＜70%，和/或出现新的致病菌。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。⑸不良反应。观察患者出现肝损伤、胃肠道反应、神经精神症状、过敏反应、视力减退的情况。

4.统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.T淋巴细胞亚群水平

治疗前，两组CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋对比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，研究组 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均高于对照组（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组肺结核患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平对比（）

表1 两组肺结核患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平对比（）

注：研究组采用利奈唑胺联合HRZE（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗结核方案治疗，对照组采用HRZE抗结核方案治疗。与同组治疗前比较，aP＜0.05

治疗后1.87±0.40a 1.55±0.39a 3.623 0.001组别研究组对照组t值P值例数40 40 CD3＋（%）治疗前46.55±4.20 46.38±4.31 0.179 0.859治疗后55.16±5.46a 50.41±5.11a 4.017＜0.001 CD4＋（%）治疗前30.22±3.18 30.18±3.34 0.055 0.956治疗后39.64±4.55a 33.26±4.12a 6.574＜0.001 CD4＋/CD8＋治疗前1.35±0.39 1.32±0.37 0.353 0.725

2.病灶吸收缩小时间、空洞闭合时间、痰培养转阴时间

研究组病灶吸收缩小时间、空洞闭合时间、痰培养转阴时间均短于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组肺结核患者病灶吸收缩小时间、空洞闭合时间、痰培养转阴时间对比（d，）

表2 两组肺结核患者病灶吸收缩小时间、空洞闭合时间、痰培养转阴时间对比（d，）

注：研究组采用利奈唑胺联合HRZE（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗结核方案治疗，对照组采用HRZE抗结核方案治疗

痰培养转阴时间45.22±5.41 52.02±5.69 5.478＜0.001组别研究组对照组t值P值例数40 40病灶吸收缩小时间42.55±5.68 56.36±7.10 9.606＜0.001空洞闭合时间89.65±6.38 116.20±8.12 16.261＜0.001

3.INF-γ、IL-6、TGF-β水平

治疗前，两组INF-γ、IL-6、TGF-β水平对比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，研究组INF-γ水平高于对照组，IL-6、TGF-β 水平均低于对照组（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组肺结核患者治疗前后INF-γ、IL-6、TGF-β水平对比（）

表3 两组肺结核患者治疗前后INF-γ、IL-6、TGF-β水平对比（）

注：研究组采用利奈唑胺联合HRZE（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗结核方案治疗，对照组采用HRZE抗结核方案治疗。INF-γ为干扰素-γ，IL-6为白细胞介素-6，TGF-β为转化生长因子-β。与同组治疗前比较，aP＜0.05

治疗后33.16±4.14a 45.25±5.31a 11.370＜0.001组别研究组对照组t值P值例数40 40 INF-γ（ng/L）治疗前18.12±2.42 18.25±2.50 0.236 0.814治疗后40.13±5.22a 31.05±4.68a 8.191＜0.001 IL-6（ng/L）治疗前50.28±5.14 50.36±5.24 0.069 0.945治疗后25.16±2.24a 33.20±2.66a 14.622＜0.001 TGF-β（μg/L）治疗前63.16±7.45 62.89±7.30 0.164 0.870

4.临床疗效

研究组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组肺结核患者临床疗效对比[例（%）]

5.不良反应

两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组肺结核患者不良反应对比[例（%）]

讨 论

肺结核是由结核分枝杆菌感染引发的一种传染病，病原菌通常破坏肺部以及淋巴系统，并且对脑部、中枢系统、循环系统等也可感染，但90%以上为肺部感染［8］。当机体感染结核分枝杆菌后并不一定发病，只有在免疫系统功能较低或细胞介导的变态反应增高时才会引起临床病变。对于肺结核的治疗，临床常用治疗方法是化学药物抗结核治疗，原则上遵从早期、规律、全程、适量、联合用药等，在选择药物时应选择高效、敏感、低毒性的药物，治疗方案多为联合用药，至少包括3种杀菌药物。研究显示，临床对肺结核的化学治疗难度越来越大，其原因在于结核分枝杆菌的耐药性、药物因素及个体差异［9-10］。结核分枝杆菌在体内主要寄生于干酪病灶、结核结节和空洞内，应用抗结核药物能够发挥杀灭效果，但菌群数量多、代谢繁殖速度快导致治疗上具有一定困难，若联合用药方案不当则会导致菌群选择性繁殖，出现耐药性，患者病情就会反复迁延，难以控制。对于其他代谢繁殖速度较慢的菌群，相应的抗结核药物发挥作用也较慢，治疗周期延长，临床效果不佳。此外，从患者角度上，治疗依从性差、不遵从医嘱服药等因素也会导致治疗效果不佳，从而使病情难以控制，导致病原菌产生耐药性。研究显示，HRZE方案临床应用普遍，但是随着结核分枝杆菌耐药性的增加，此方案的抗结核效果并不能达到理想水平［11-12］。因此，临床迫切需要寻找新的联合用药方案，以提高抗结核效果。利奈唑胺是一种细菌蛋白质合成抑制剂药物，主要作用于革兰阳性球菌引发的各种感染性疾病中，发挥着较显著的抑制效果。与其他同类抗生素相比，利奈唑胺主要针对细菌复制繁殖的翻译阶段，与细菌50s亚基上核糖体RNA的23s位点结合，从而阻止70s始动复合物形成，通过抑制起始复合物的生成来抑制细菌蛋白质的合成，也是由于这种独特的作用机制，很少与其他药物产生交叉耐药［13］。因此，本研究将其与HRZE方案联合应用，观察其在肺结核治疗中的效果。

在机体感染结核分枝杆菌后，初次接触抗原，T细胞转化为致敏淋巴细胞，引发机体过敏反应，当相同的致病菌再次侵入时，致敏T细胞有效识别后进行分化、增殖，并释放淋巴因子，形成以单核细胞浸润为主的炎性反应，由此引发肺部组织坏死、空洞，过程中无抗体或补体的参与。本研究观察了治疗前后患者的T淋巴细胞水平，结果显示，治疗后，研究组 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均高于对照组（均P＜0.05），提示联合利奈唑胺治疗能够促进细胞免疫水平，提高T淋巴细胞效能。利奈唑胺属于人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，临床常将其用于金黄色葡萄球菌或链球菌所致肺炎的治疗中，能够抑制细菌的合成，有效抗击肺炎。研究认为，利奈唑胺能够通过减少机体能量消耗，减轻炎性反应，显著改善机体免疫功能［14］。治疗后，研究组INF-γ水平高于对照组，IL-6、TGF-β水平均低于对照组（均P＜0.05），提示联合利奈唑胺能够控制炎症水平。INF-γ是调节Th细胞极化的细胞因子，由激活的T细胞和NK细胞产生，是细胞免疫过程中的重要作用因子。IFN-γ水平升高代表着机体对细胞内的病原菌产生了有效的防御。TGF-β可调节细胞生长和分化，能够调节粒细胞，促进炎性反应中的细胞产生趋化作用。IL-6是常见的炎性因子，用于监测机体炎症水平。利奈唑胺可促进机体免疫，增强机体对抗结核杆菌的能力，从而降低了炎性反应水平。

研究组病灶吸收缩小时间、空洞闭合时间、痰培养转阴时间均短于对照组（均P＜0.05），提示研究组患者病情恢复情况优于对照组。肺结核患者的病理改变主要是干酪样坏死、液化和空洞形成、病原菌播散等。因此，临床通过对病灶、空洞及痰培养监测来评估患者病情是否转归，从而评估临床治疗效果。渗出和增殖是肺结核的基本病理改变。肺部CT、病理组织可看到肺组织充血水肿、肺泡腔内有炎性细胞浸润、纤维蛋白渗出等，经过抗酸染色能够发现结核分枝杆菌，而渗出性病变则累及肺泡、肺小叶等组织［15］。通过有效的杀菌作用、改善免疫、降低炎性水平等作用，利奈唑胺与HRZE抗结核方案联合应用能够显著促进病情控制。研究组总有效率高于对照组（P＜0.05），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），提示利奈唑胺的联用能够提高抗结核疗效，且不良反应轻微。相关临床研究还表明，85%以上的患者应用利奈唑胺后出现轻中度不良反应，如过敏反应、视神经病变等［16］。因此，在用药中需密切关注患者用药反应，根据联合用药方案给予合适的用药剂量，避免不必要的不良反应。

综上所述，利奈唑胺联合HRZE抗结核方案治疗肺结核能够调节患者机体免疫水平，抑制炎性浸润，改善临床疗效，且用药安全性高。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突