侯佳 张敏 张丽娜 李进峰

1威海市立医院药剂科，威海 264200；2威海市立医院检验科，威海 264200

急性暴发性心肌炎是由于心肌弥漫性炎症使得心脏功能严重受损，表现为心力衰竭、心源性休克、恶性心律失常，甚至心脏骤停。对药物治疗反应差，而体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）能够部分或完全替代患者心功能，让患者心脏充分休息，在国内外已成为急性暴发性心肌炎的一线治疗方案［1-2］。行ECMO治疗期间，由于药物、疾病、设备等诸多因素，药物药代动力学（pharmacokinetics，PK）发生改变，进而影响血药浓度［3］。肾功能亢进（augmented renal clearance，ARC）主要表现为患者肾小球滤过率增加，多数学者将内生肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）高于130 ml（/min·1.73 m2）作为肾功能亢进的评价标准［4-5］。当患者处于ARC状态时，药物经肾脏清除增加［6］。如果患者行ECMO治疗期间同时出现ARC，势必会影响抗菌药物的血药浓度及治疗效果。本文通过介绍1例行ECMO支持的ARC患者的药学监护案例，分析ECMO及ARC对抗菌药物PK的影响机制，总结万古霉素的剂量调整方法，旨在为广大同行提供借鉴，发挥临床药师在精准药学服务中的作用。

病例概况

患者33岁，女，身高164 cm，体质量55 kg，1 d前无明显诱因出现胸痛，以剑突下持续性刺痛为主，伴恶心、呕吐3次，伴胸闷、憋气、头晕，为进一步诊治，收入心内科。既往有“阿莫西林、头孢类”过敏史。查体：体温35.8 ℃，脉搏94次/min，呼吸 18次/min，血压 98/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，腹软，双下肢无水肿。辅助检查：肌钙蛋白I 1.9 μg/L，钾3.75 mmol/L，淀粉酶42.3 IU/L，肌酸激酶118.5 U/L，肌酸激酶同工酶27.2 U/L。凝血功能：凝血酶原时间（PT）14.2 s，PT活动度72%，国际标准化比率1.18，D-二聚体0.52 mg/L。心电图：窦性心律，T波改变。心脏超声：心内结构及血流未见异常，射血分数（EF）62%。第2天，患者自感间断憋气，测血压最低为70/40 mmHg，心电监测提示频发室早、室速，床旁心脏彩超提示二尖瓣反流（少量），左室整体收缩功能减低，心包积液（微量），EF 38%。予多巴胺、去甲肾上腺素、胺碘酮、利多卡因、艾司洛尔注射液泵入，并转入重症监护室（ICU）抢救，诊断：暴发性心肌炎，心源性休克，恶性心律失常，凝血功能异常。

入ICU第2天，患者中心静脉血氧饱和度19%，考虑患者存在严重氧供和氧耗不匹配，虽血压和呼吸正常，但患者1 d内出现EF迅速下降，考虑病情急性进展，心律极度不稳，乳酸进行性升高，患者随时有猝死的可能，经院内疑难病例讨论建议行ECMO治疗。药物治疗方案：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（200 mg，1次/d）抗炎，辅酶Q10胶囊（10 mg，3次/d）和盐酸曲美他嗪片（20 mg，3次/d）营养心肌，持续泵入盐酸胺碘酮注射液和盐酸艾司洛尔注射液稳定心率，肝素注射液根据床旁凝血酶原时间的测定值调整剂量，咪达唑仑注射液持续泵入镇静。考虑ICU耐药菌检出率较高，应用注射用万古霉素（1 000 mg q12h）预防ECMO期间导管相关性血流感染。

万古霉素的药学监护过程

入ICU第4天，患者应用万古霉素第4剂前半小时抽血，测定其谷浓度为5.32 μg·ml-1，药-时曲线下面积（AUC）/细菌最低抑菌浓度（MIC）比值为312。根据指南及文献介绍，为达到对革兰阳性球菌的杀菌作用，万古霉素的AUC/MIC 比值需≥400，谷浓度需达到 15～20 μg·ml-1［7］。显然，当前血药浓度达不到有效杀菌浓度。临床药师计算患者入院以来的CrCl波动在136.1～148.2 ml（/min·1.73 m2），基于群体药代力学结合贝叶斯反馈法［8］，将血药浓度、当日的 CrCl带入万古霉素计算器（Vancomycin Calculator）［9］进行计算，得到的调整方案及预测血药浓度-时间曲线，如图1、图2、图3所示，临床药师推荐将万古霉素的剂量调整为1 000 mg q8h。

图1 不同万古霉素剂量方案的对比

图2 推荐的万古霉素剂量方案及对药代动力学的预测

图3 预测万古霉素血药浓度-时间曲线

入ICU第7天，调整剂量3剂后复测万古霉素的谷浓度为 18.39 μg·ml-1较适宜，AUC/MIC比值为 495，Vancomycin Calculator预测的药代动力学参数准确，继续应用1 000 mg q8h的剂量方案。

入ICU第8天，EF为57%，ECMO流速降至1.0～1.5 L/min之间，心超提示左室整体收缩功能正常，心包积液（微量）。患者心功能恢复ECMO下机。但目前血象及炎症指标仍偏高（表1），继续应用万古霉素抗感染。依据指南和文献，若万古霉素已达到目标谷浓度且病情不发生急剧变化时，应至少1周检测1次谷浓度［10］。因此，入ICU第13天，再次复测谷浓度为16.58 μg·ml-1，而此时患者炎症指标下降，且无感染症状，停用万古霉素。

表1 行体外膜肺氧合治疗伴随肾功能亢进的暴发性心肌炎患者入ICU应用万古霉素期间的炎症指标情况

讨 论

1.预防导管相关性血流感染

国家卫生健康委发布的《血管导管相关感染预防与控制指南（2021年版）》第12条指出：长期置管患者多次发生血管导管相关血流感染时，可预防性使用抗菌药物溶液封管［11］。西班牙临床微生物和传染病学会（SEIMC）联合重症医学和冠脉学会（SEMICYUC）临床指南也推荐使用抗菌药物封管来预防导管相关性感染［12］。本例患者，临床医生采用全身应用万古霉素进行血流感染的预防，分析原因如下：（1）有文献报道，与普通患者相比，接受ECMO治疗的患者由MRSA引起的血流感染风险增加3倍［13］，《体外膜肺氧合循环支持专家共识》也提出管路置入易导致血行感染，应常规应用广谱抗生素预防感染［14］。（2）患者右股静脉、动脉留置多重管路，革兰阳性球菌感染的风险较高，且患者病情危重，一旦发生血流感染会造成严重的医源性损害，甚至危及生命。有文献报道，对于重症患者可早期使用抗菌药物来降低导管相关感染的发生率及病死率［比值比（OR）0.80，95%置信区间（CI）0.69～0.93］［15-16］。

2.ECMO对万古霉素PK的影响

大部分药物的PK在ECMO期间都受到影响，机制包括：（1）循环管路中的驱动泵及膜式氧合器等部位对药物的吸附［17］，尤其脂溶性及蛋白结合率高的药物吸附比例更大［18］；（2）循环管路增加药物的分布，使药物的表观分布容积（Vd）增加；（3）ECMO对机体的炎性反应会间接影响药物的代谢［19］。（4）ECMO 条件下部分抗菌药物自身清除迅速［20］。万古霉素是亲水性的糖肽类抗菌药物，蛋白结合率约为50%，主要经肾脏清除，其疗效与维持AUC/MIC≥400有关。一项回顾性、匹配队列研究结果表明，在ECMO支持最初的24 h内万古霉素的PK无显著变化［21］。有多项对危重症患者进行的临床观察研究，对比ECMO支持下与未接受ECMO时万古霉素的Vd和清除率，结果显示二组差异较小［22-25］。而一项对20名患者的回顾性研究表示，ECMO期间使用标准剂量的万古霉素，有95%的患者血药浓度低于治疗水平（＜15 mg/L）［26］。Abdul-Aziz和Roberts［27］的研究报道，ECMO期间万古霉素负荷剂量推荐为25～30 mg/kg，维持剂量推荐为15～20 mg/kg，每8～12 h给药1次。目前，探究成人患者ECMO治疗对万古霉素PK影响的各项临床研究样本量少，导致结果不一，建议应用治疗药物监测（TDM）来准确指导药物用量调整。

3.ARC对万古霉素PK的影响

患者处于ARC状态时，所有经肾脏清除的药物肾小球滤过率都会增加，导致有效治疗浓度降低。多数研究认为，其机制可能与患病机体对疾病的反应相关，如全身高动力状态、脑自动调节能力减低、系统炎性反应、体温调节功能异常等［28-29］。一项ARC对万古霉素谷浓度影响的回顾性研究表明，给予患者常规剂量（1 000 mg q12h）的万古霉素，ARC组的谷浓度明显低于非ARC组［30］，Hirai等［31］的观察性研究也发现，ARC组比非ARC组在ICU患者中表现出更高的清除率。

4.ECMO支持下的ARC患者，万古霉素剂量调整策略

因ECMO及ARC状态均能影响万古霉素的血药浓度，为能准确制定此类患者剂量调整方案，建议首先开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），明确患者当前血药浓度水平。因万古霉素为时间依赖型抗菌药物加之其组织再分布速度缓慢，一般常规监测其谷浓度，起始谷浓度的测定是在第4剂给药前的30 min进行监测［10］。对于重症患者，如需要在达稳态血药浓度前进行评估，则可在开始治疗后的48～72 h内进行检测。对于万古霉素剂量调整的方案和PK/PD参数的预测，威海市立医院临床药师对多种万古霉素计算器的比较发现，斯坦福网站［9］计算的数据更贴近临床真实数据。本病例就是借助该网站的计算结果，剂量调整步骤如下：首先，临床药师利用C-G公式［32］计算患者当日的CrCl，然后将患者的身高、体质量、性别、测得的万古霉素谷浓度、CrCl、最近1次给药时间等信息输入万古霉素计算器进行计算，就可得到调整方案列表及血药浓度-时间曲线预测图表，我们根据实际临床情况选取合适的调整方案。调整剂量后需再次监测谷浓度（至少在第4剂时进行测定）［10］，直至在新的剂量方案中达到稳态血药浓度。

总 结

危重症患者病情复杂，常伴随脏器功能异常。据报道，ICU患者中ARC发生率为30%～65%［33］。同时，危重症患者常需要接受体外生命及脏器功能支持，如ECMO、连续性肾脏替代治疗、血液透析等。上述情况均会影响抗菌药物的PK，进而影响疗效和患者用药安全［27］。临床药师对患者进行药学监护时，需了解体外生命支持等仪器的构造、对药物PK的影响机制、ARC的病因及影响药物清除机理。开展TDM并掌握异常TDM结果的分析与处理，学会应用剂量调整计算器或查阅文献为临床提供个体化用药指导意见，保障患者用药安全有效，避免药物浪费，提高药学服务质量。

利益冲突所有作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明侯佳：酝酿和设计试验、数据采集和分析、起草文章；张敏、张丽娜：数据采集和分析；李进峰：酝酿和设计试验、数据采集和分析