郝云霞 李鹏龙 辛林泽 许耀

肺癌(lung cancer,LC)是世界上最常见的癌症,也是癌症相关死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者约占85%［1］,尽管各种靶向治疗、免疫治疗和放射技术的有效应用为改善NSCLC 患者预后带来了希望,但5 年生存率仅为10%～20%［2］。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以肺部气流持续阻塞为特征的肺部疾病,其发病率和死亡率逐年上升。COPD 和LC 在病因学上有相同的危险因素,如吸烟、男性、遗传易感性、职业和环境因素等。COPD被认为是NSCLC 患者重要的共病之一,患病率高达50%～70%［3］,COPD 是NSCLC 发生的重要危险因素,NSCLC 也是COPD 患者死亡的重要原因,尽管COPD和NSCLC 之间的关联已被广泛认识,但COPD 对NSCLC 患者预后的影响结果并不一致［4-6］。NSCLC 患者在初诊时大多已是晚期,其预后不令人满意,在进一步研究影响晚期NSCLC 预后相关因素方面仍存在巨大挑战。本研究旨在分析COPD 对晚期NSCLC 患者预后生存的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2012 年1 月～2016 年12 月在本院确诊并可疑合并COPD 的非手术晚期NSCLC 患者98 例,其中男62 例,女36 例；年龄53～74 岁,平均年 龄(63.4±4.7) 岁；化疗前IASLC 分期：ⅢB 期21 例,Ⅳ期77 例；化疗前NT-proBNP>606.0 ng/L 49 例,≤606.0 ng/L 49 例。根据住院期间肺功能检查结果分为非COPD 组(57 例)和COPD 组(41 例)。纳入标准：①均经病理确诊为腺癌或鳞癌；②依据IASLC 的分期标准［7］为ⅢB 期和Ⅳ期；③接受过6 个周期化疗；④化疗前行NT-proBNP 检测。排除标准：①支气管哮喘；②间质性肺病；③严重的心脏疾病、肝肾功能不全、自身免疫性疾病及其他终末期疾病；④其他原发肿瘤。本研究经医院伦理委员会批准(LY2021002)。

1.2临床和人口统计学特征数据 通过电子病历系统详细采集患者首次化疗前的人口统计学数据、实验室数据(包括生化指标、NT-proBNP、肿瘤标志物),吸烟状况、COPD、高血压、糖尿病、冠心病病史,以及治疗期间放疗及靶向治疗情况。患者禁食12 h,次日清晨采静脉血。LDL-C、HDL-C、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐等生化指标采用酶法测定。NT-proBNP 采用荧光免疫法测定。CEA、NSE 和Cyfra21-1 采用化学发光免疫法检测。实验室指标由罗氏Cobas6000 全自动分析仪完成。

1.3COPD 诊断标准 符合《慢性阻塞性肺疾病诊断标准》中诊断的必备条件［8］,肺功能检查采用MasterScreen Body 肺功能测试系统(德国耶格)进行检测,项目包括第1 秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC 等。支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%可确定为不完全可逆性气流受限,则诊断为COPD。

1.4随访资料收集 通过查阅住院和门诊病历系统及电话随访等方式明确研究对象的生存状况,观察终点为死亡。生存期是指确诊日期至观察终点日期之间的时间,以月为单位。随访截止时间至2021年12月31日。

1.5统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线,采用Log-Rank 检验；采用Cox 回归分析影响晚期NSCLC 患者生存预后的危险因素。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者临床资料比较 COPD 组男性、吸烟占比及NT-proBNP 水平高于非COPD 组,差异具有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、BMI、病理类型、临床分期、胸腔积液、放疗、靶向治疗、CEA、NSE、Cyfra21-1、HDL-C、LDL-C、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐、血尿酸、收缩压比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较［ ,n(%)］

表1 两组患者临床资料比较［ ,n(%)］

注：与非COPD 组比较,aP<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2不同因素影响下晚期NSCLC 患者的生存预后分析 98 例晚期NSCLC 患者随访期间有7 例存活,5 年生存率为7.14%(7/98)。其中COPD 组存活2 例,5 年生存率为4.88%(2/41)；非COPD 组存活5 例,5 年生存率为8.77%(5/57)。两组5 年生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.545,P=0.460>0.05)。Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示：IASLC 分期Ⅳ期、男性、合并COPD 以及NT-proBNP>606.0 ng/L 患者的生存时间短于IASLC 分期Ⅲ期、女性、不合并COPD 及NT-proBNP≤606.0 ng/L 患者,差异具有统计学意义(χ2=13.978、4.963、6.716、4.684,P=0.000、0.026、0.010、0.030<0.05)。见图1～4。

图1 不同IASLC 分期患者的生存曲线

2.3影响晚期NSCLC 患者生存情况的Cox 回归分析以患者生存情况作为因变量(生存=0,死亡=1),将年龄、吸烟、BMI、HDL-C、LDL-C、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐、收缩压、CEA、NSE、Cyfra21-1、NT-proBNP、病理类型、临床分期、放疗、靶向治疗、合并胸腔积液和COPD 等因素作为自变量纳入单因素Cox 回归分析,筛选出P<0.20 的变量(性别、吸烟、临床分期、NT-proBNP、合并胸腔积液和COPD)进一步进行多因素Cox 回归分析,结果显示,男性、腺癌、临床分期Ⅳ期以及合并COPD 是影响晚期NSCLC 患者生存预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响晚期NSCLC 患者生存情况的Cox 回归分析

图2 不同性别患者的生存曲线

图3 是否合并COPD 患者的生存曲线

图4 不同NT-proBNP 水平患者的生存曲线

3 讨论

肿瘤分期、病理类型与患者预后密切相关,本研究Kaplan-Meier 生存曲线显示Ⅳ期患者生存率明显低于ⅢB 期患者,多因素Cox 回归分析显示临床分期是晚期NSCLC 患者预后的独立危险因素。研究中虽然腺癌和鳞癌两者生存曲线无明显差异,但多因素Cox 回归分析显示腺癌患者5 年内死亡风险是鳞癌患者1.758倍。有研究显示在调整吸烟这一潜在的最主要混杂因素后,性别是NSCLC 患者预后的独立影响因素,女性NSCLC 患者的预后优势主要是由于吸烟状况在性别中分布不均所致［9］。本研究多因素Cox 回归分析也显示在校正吸烟这一因素后,男性是晚期NSCLC 患者预后的独立危险因素。

随着老龄化程度加剧,COPD 患病率越来越高,疾病本身给患者带来沉重负担。作为NSCLC 共存疾病之一,有研究显示合并COPD 会影响NSCLC 患者的预后,降低总生存率［10］,国内也有研究提示针对LC 合并COPD 时的积极治疗可有效改善患者的肺功能及临床症状,提高患者的生活质量［11］。本研究Kaplan-Meier生存曲线分析显示晚期NSCLC 患者合并COPD 时生存期缩短,且多因素Cox 回归分析显示合并COPD 是晚期NSCLC 患者预后的独立危险因素。早有研究显示NT-proBNP 对心力衰竭(HF)诊断具有很高的敏感性和特异性,其增高水平与病情严重程度密切相关,是HF患者预后的独立预测因子［12］。本研究Kaplan-Meier生存曲线分析显示较高NT-proBNP 水平的晚期NSCLC患者死亡风险增加,但其并非是影响预后的独立危险因素,这并不与其他研究结果矛盾［5］,其研究中考虑到NT-proBNP 在患者预后方面等预测效能,取患者化疗期间最高值进行分组及预后分析,而本研究中NTproBNP 水平为化疗前的结果,并非最高值,这可能会削弱其在评价患者预后中的预测价值,但是这在一定程度上降低了选择偏倚和时间偏倚对预后的影响。

随着COPD 严重程度加重,缺氧、肺血管持续收缩、氧化应激、内皮功能障碍等因素可诱导肺血管增生和重塑,促进肺动脉高压形成,影响患者心肺功能及预后［13］；与稳定期相比,COPD 加重期或发生肺心病和左室收缩功能障碍时BNP 水平会升高,可以预测早期的不良后果［14］。本研究中COPD 组NT-proBNP 水平高于非COPD 组,随着COPD 病情进展,可能会通过促进NSCLC 患者心功能恶化进展而进一步影响患者预后。本研究还提示患者合并胸腔积液时预后可能更差,但并非独立预测因子。胸腔积液本身与LC 相关,也与患者的心功能状态有关,这种共病之间的交互作用可能会削弱胸腔积液本身对预后的预测价值。

随着分子靶向治疗、免疫治疗及放疗技术的不断进展,将NSCLC 的治疗带入了一个更精准的时代,提高了患者的生存率,延长患者的生存时间［15-20］。但本研究未能显示放疗和靶向治疗在提高患者生存率方面的益处,可能与并非所有患者接受了规范的放疗或靶向治疗有关,而且本研究为回顾性研究,入选对象较局限,研究本身的选择偏倚问题可能会对预后评价造成影响。回顾资料时发现对于合并COPD 患者,很大程度上并没有采取规范的治疗措施,不难想象COPD 的进展可能会对患者造成不利的结局。本研究同样存在以往研究中如共病记录不详尽等不足之处,很难排除共病因素对预后的影响［5］,研究结论的适用性还有待于前瞻性研究去证实。

综上所述,晚期NSCLC 患者预后受多种因素影响,其治疗要遵循个体化原则,应重视共病因素与其之间的相互作用,通过优化治疗方案,以减少共病因素对预后的不利影响。对于合并COPD 患者,要适时评估患者的心肺功能状态,结合专科医师意见及时调整治疗策略,这对延缓病情进展、改善预后具有一定意义。