郎琼 曹艳丽

1 型糖尿病是目前临床最为常见的儿科慢性疾病之一,85%的儿童期糖尿病属于1 型糖尿病。来自亚洲及欧洲的研究数据显示,儿童糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势［1,2］。目前外源性胰岛素注射为主要的治疗方案,2014 版的国际儿童青少年糖尿病协会(ISPAD)、美国糖尿病学会(ADA)及中华医学会儿科内分泌遗传代谢学组制定的我国儿童及青少年糖尿病的胰岛素治疗指南(2010 版)均推荐使用胰岛素强化治疗方案［3,4］。胰岛素强化治疗方案指为使糖尿病患儿达到正常或接近正常的血糖水平,模拟正常胰腺分泌胰岛素的生理规律,采用外源性胰岛素替代治疗,即基础-餐时胰岛素治疗方案,包括CSII 与MDII 的方式。本研究选取2018 年3 月～2021 年2 月在济南市儿童医院神经内分泌科住院治疗的85 例1 型糖尿病患儿作为研究对象,比较不同胰岛素注射方式治疗儿童1 型糖尿病的疗效,旨在探讨儿童1 型糖尿病的理想治疗方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018 年3 月～2021 年2 月在济南市儿童医院神经内分泌科住院治疗的85 例新诊断为1 型糖尿病患儿作为研究对象,男39 例,女46 例；平均年龄(7.3±4.0)岁；平均体重(29.5±11.8)kg。根据治疗方案不同将患儿随机分为(MSII)1 组(22 例)、MSII 2 组(23 例)、MSII 3 组(21 例)及CSII 组(19 例)。所有患儿全部符合2012 年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)颁布的糖尿病诊断标准；全部患儿父母对糖尿病知识的掌握程度相匹配,可以按照医护人员指导进行日常生活的辅助、护理及监督。

1.2方法 MSII 1 组给予三餐前门冬胰岛素加睡前1 次甘精胰岛素注射。MSII 2 组给予三餐前门冬胰岛素加睡前1 次地特胰岛素注射。MSII 3 组给予三餐前门冬胰岛素加晨起及睡前共2 次地特胰岛素注射。CSII 组给予胰岛素泵持续泵入胰岛素。所有患儿均采用皮下注射胰岛素的方式治疗至少9 个月,胰岛素总用量为0.5～1.0 U/(kg·d)。

1.3观察指标 比较四组治疗3、9 个月时的FBG、2 h PG、C 肽、HbA1c、低血糖发生频次及治疗费用。所有患儿在治疗3、9 个月时,分别于清晨空腹状态下抽取静脉血5 ml,分离血清置于-80℃的冰箱中储存待检。应用Olympus AU-1000 型全自动生化分析仪测定血糖,罗氏全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒检测C 肽。高压液相免疫荧光色谱检测仪(商品名：魁星Ⅰ号)及其配套糖化血红蛋白检测试剂盒检测HbA1c。所有使用胰岛素泵的患儿均应用美敦力公司生产的胰岛素泵。采用强生公司血糖仪进行自我血糖检测。低血糖事件：血糖水平<3.9 mmol/L；严重低血糖：血糖水平≤2.8 mmol/L,同时伴抽搐、定向及意识障碍［5］。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,两两比较采用t 检验,多组间比较采用方差分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1四组治疗3、9 个月后血糖指标比较 治疗3、9 个月后,四组 FBG、2 h PG、C 肽、HbA1c 水平比较差异有统计学意义(P<0.05)；CSII 组、MSII 1 组及MSII 3 组 FBG、2 h PG、C 肽、HbA1c 水平优于MSII 2 组,差异有统计学意义(P<0.05)。MSII 1 组、MSII 3 组与CSII 组 FBG、2 h PG、C 肽、HbA1c 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 四组治疗3、9 个月后血糖指标比较()

表1 四组治疗3、9 个月后血糖指标比较()

注：四组比较,P<0.05；与MSII 2 组比较,aP<0.05

2.2四组治疗3、9 个月后低血糖发生频次比较治疗3、9 个月后,四组低血糖发生频次比较差异有统计学意义(P<0.05)。CSII 组、MSII 2 组及MSII 3 组低血糖发生频次低于MSII 1 组,差异有统计学意义(P<0.05)。MSII 2 组、MSII 3 组与CSII 组低血糖发生频次比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 四组治疗3、9 个月后低血糖发生频次比较(,次/d)

表2 四组治疗3、9 个月后低血糖发生频次比较(,次/d)

注：四组比较,P<0.05；与MSII 1 组比较,aP<0.05

2.3四组治疗9 个月后治疗费用比较 治疗9 个月后,四组治疗费用比较差异有统计学意义(P<0.05)。CSII组治疗费用明显高于MSII 1 组、MSII 2 组及MSII 3 组,差异有统计学意义(P<0.05)。MSII 1 组、MSII 2 组与MSII 3 组治疗费用比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 四组治疗9 个月后治疗费用比较(,元/d)

表3 四组治疗9 个月后治疗费用比较(,元/d)

注：四组比较,P<0.05；与CSII 组比较,aP<0.05

3 讨论

正常情况下胰岛素的分泌模式有2 种,分别为持续的基础性分泌和进餐后的刺激性分泌。这2 种分泌模式的作用互相平行,但同时叠加,从而保证机体对血糖的储存、积累、消耗和利用,进而维持血糖稳定。目前国内外推荐的胰岛素强化治疗方案即基础-餐时胰岛素治疗方案,包括CSII 与MDII 的方式。目前,临床应用于儿童1 型糖尿病的长效胰岛素主要有甘精胰岛素与地特胰岛素,亦是本研究中使用的2 种不同长效制剂,在相同条件下,二者的作用峰值及持续时间、药效学等方面不同。甘精胰岛素注射到皮下组织后因其pH 值发生改变,引起溶解度下降,进而形成细微颗粒,可持续缓慢释放,更大程度地延缓其吸收,降糖作用可达24 h［6］。而地特胰岛素的有效持续时间与剂量有关,当剂量达到1.6 U/(kg·d)时可持续23.2 h,当剂量达到0.29 U/(kg·d)时,维持时间为16.9 h［7］。可知地特胰岛素应用于儿童的剂量无法维持24 h。一项历时24 周的研究中［8］,对973 例口服降糖药物效果不理想的2 型糖尿病患者换用胰岛素治疗,比较每日给药1 次甘精胰岛素与每日给药2 次地特胰岛素的治疗效果,结果显示甘精胰岛素及地特胰岛素达到观察指标的27.5%和25.6%、HbA1c<7%的比例相似。谭燚等［9］对难治性2 型糖尿病患者每日给药2 次地特胰岛素及每日给药1 次甘精胰岛素的研究发现,采用每日皮下注射2 次地特胰岛素组患者,在空腹血糖及餐后血糖的控制达标及胰岛功能的改善方面均优于每日皮下注射1 次甘精胰岛素组。研究同时发现,每日给药2 次地特胰岛素效果叠加可以更好地提供基础胰岛素水平,对整体血糖水平的调控更加平稳。

在治疗糖尿病过程中,长期血糖过高易引发糖尿病肾病、视网膜病变等慢性并发症。同时,需警惕急性不良事件如低血糖事件,低血糖可导致脑组织及心肌等重要脏器对糖的摄取和利用率降低,血糖过低可引发癫痫样抽搐、昏迷,不可逆性的脑损伤及心律失常等,频繁的低血糖发生可损害认知功能,造成神经系统功能障碍,尤其对儿童糖尿病患儿这一特殊人群,其发生低血糖的风险大,且对低血糖的耐受性和感知能力均较差［10］。低血糖发生时往往症状不典型,从而错过最佳治疗的时机。因此,预防、避免低血糖事件也是治疗糖尿病的重要目标之一。

地特胰岛素作为新型的长效胰岛素类似物,已经证明其在降低血糖方面的作用平稳、持久,且在降低夜间低血糖发生方面有其独特的优势。Tone 等［11］对比地特胰岛素和甘精胰岛素治疗1 型糖尿病患者血糖水平,15 例1 型糖尿病患者先接受甘精胰岛素组治疗,后改为地特胰岛素组治疗,发现低血糖的发生率降低。

本文对2 种长效胰岛素疗效进行对比分析发现,在对血糖控制方面,每日给药1 次甘精胰岛素与每日给药2 次地特胰岛素作用相似,疗效优于每日给药1 次地特胰岛素治疗,考虑与2 种药物的代谢有关。甘精胰岛素药效作用时间可长达24 h,但地特胰岛素半衰期约为14 h。故地特胰岛素需每日注射2 次效果更佳。但在低血糖发生风险方面,地特胰岛素明显优于甘精胰岛素,尤其对儿童这一特殊人群,反复低血糖可损伤患儿认知功能,因此每日注射2 次地特胰岛素不失为一理想方案。

强化治疗方案中另一胰岛素输注方式为CSII,从理论上是最符合人体生理模式的胰岛素治疗方式。CSII具有很多的优点,如剂量精确、调节灵活、方便易学等。每天通过设定如下指标：碳水化合物与胰岛素的比率、多段基础率、灵敏度因子及目标血糖水平的计算,可使患者输出的胰岛素剂量更精确、调节更加灵活［12-14］。

但在应用胰岛素泵过程中,留置导管可以增加感染的风险,患儿对用于固定导管的胶布可能过敏。虽然说明中标注可以洗澡、游泳等,但在夏季,部分带泵的患儿及家长仍决定将胰岛素泵换成多次皮下注射,以便于患儿游泳、洗浴等［15］。CSII 导管留置部位因时间长更易发生注射部位的脂肪组织增生等。另外,因带泵而生活随意、不遵守糖尿病饮食、导管堵塞或脱管等情况均易导致糖尿病酮症酸中毒的发生率增加［16］。针对中国现阶段国情,CSII 治疗时另一需要考虑的不足是购买及后期耗材的费用远高于MDII,影响部分患者的使用选择［12］。

北京儿童医院内分泌科对28 例使用CSII 1 年以上的糖尿病患儿研究结果显示［13］,治疗前后HbA1c 分别为(8.18±1.38)%与(8.43±1.51)%,比较差异无统计学意义(P>0.05)。对28 例患儿家长的满意度调查结果表明,6 例家长想换回皮下注射治疗,其主要原因为花费大,其他原因为随身携带胰岛素泵令患儿感觉与别人不同,更换泵管不便等。本研究证实,应用胰岛素泵的患儿与应用皮下注射2 次地特胰岛素的患儿相比,在血糖控制及低血糖发生频次方面,疗效相当,并未见明显优势。

综上所述,临床中对受到经济条件等各种因素的限制未使用胰岛素泵治疗的1 型糖尿病患儿,采用地特胰岛素每日2 次(晨起及睡前)联合门冬胰岛素三餐前注射不失为一组理想选择。