王侨欧 郑永科

作者单位：310053浙江中医药大学第四临床医学院（王侨欧）

310006浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院（郑永科）

自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）是指非外伤性因素所致的颅内血管破裂，血液在脑实质中聚集［1］。sICH在我国比西方国家发生率更高，近年来在我国经济与生活水平的快速增长背景下，sICH的发病率呈逐年升高且人群年轻化趋势，具有较高的病死率及致残率［2］。早期预测患者的转归对sICH的治疗具有重要临床价值。在临床上，格拉斯哥昏迷评分、血肿体积及脑室内积血等是sICH严重度评价和预后预测的常见重要指标［3］。为了提高sICH转归的判断能力，临床上产生了诸多sICH的治疗分级标准及各类生物标志物，但各有优劣。本文综合分析各类sICH评分系统及生化指标，从而为临床使用提供借鉴。

1 脑出血患者的预后判断评分

1.1 原始脑出血评分（original intracerebral hemorrhage scale，OICH评分） 2001年HEMPHILL等［4］学者提出OICH 评分用来预测脑出血患者30的死亡率，这个评分由基本神经检查、患者基本特征和初始神经影像学组成。OICH评分在保证对于脑出血患者预后判断的准确性前提下，尽可能的提高其简单性，让未经过专业卒中培训过的医疗人员也可以轻松使用。改良脑出血评分（modified intracerebral hemorrhage score，MICH评分）对OICH评分各项评分进一步细分，有学者认为MICH评分未表现出比OICH评分更好的短期预后判断，但可以更好的预测6个月的良好预后结局［5］。也有学者认为MICH评分在预测30 d死亡率与良好预后方面在统计学上优于OICH评分［6］。但在长期大量的研究验证下，OICH评分仍是临床目前最广泛使用的短期预后评分［7］。

1.2 急诊脑出血评分（emergency department intracerebral hemorrhage scale，EDICH评分） ZIS等［8］学者在2014年开发出EDICH评分，发现急诊室中脑出血患者入院时格拉斯哥昏迷评分、血肿幕下位置、血肿最大直径、脑室内出血的扩大和国际标准化比值与30 d病死率相关。但这个量表只适用在急诊室被诊断为原发性脑出血且被神经外科评估为无手术指征的患者，使用范围具有一定限制性。值得注意的是，EDICH评分考虑了抗凝药物对患者30 d病死率的影响，更具有临床意义。改良版本的急诊脑出血评分（modified EDICH，MEDICH）用脑出血的体积代替直径，更进一步的提高对于患者的精确预后判断［9］。然而，其也同样受到不适用于外科手术患者的限制。

1.3 脑出血功能转归评分（intracerebral hemorrhage function outcome scale，ICH-FOS评分） JI等［10］学者对我国最大的卒中登记机构-中国卒中中心的大量连续急性脑血管事件患者进行研究和验证队列，建立ICH-FOS评分，并在衍生和验证队列中都显示出良好的辨别和校正能力。与现有的其他主流脑出血评分相比，ICH-FOS评分对脑出血后1年的不良功能结局和死亡率显示出明显更好的区分性。同时，ICH-FOS评分在脑出血后30 d、3个月和6个月的不良功能结局和死亡率方面也表现出与现有的其他评分相当或显著更好的辨别能力［11］。但此评分基于主要对于亚洲人群的研究，是否适用于其他人群仍需进一步的验证。

1.4 最大化脑出血评分（max intracerebral hemorrhage score，max-ICH评分） 考虑到存在放弃早期积极治疗的脑出血患者，max-ICH评分是基于接受最大化限度治疗的脑出血患者的预测判断模型［12］。SEMBILL等［13］学者在多家医疗中心进行验证，对比应用OICH评分在短期及长期预后都具有更优的预测能力，max-ICH评分可以更好的区分预后良好与预后不良的患者，为临床提供有效的预后评估，减少因错误估计患者不良结局而早期放弃积极治疗，从而获得更大的临床效益。

1.5 重症监护室里的脑出血患者预后判断 对于重症监护室里的脑出血患者，AYTULUK等［14］学者研究常规监护严重程度评分与脑出血预后评分对患者死亡率的比较，尽管脑出血预后评分（OICH评分、max-ICH评分和ICH-FOS评分）在预测1年死亡率方面都提供令人满意的结果，但常见的重症监护评分系统具有更好的预后判断能力。该研究还指出，需要机械通气、血肿量、脑室内出血、脑叶和非叶区血肿是脑出血患者1年死亡率的独立预测因素。

目前有大量脑出血评分帮助临床医师进行sICH预后判断，如在OICH评分的基础上加入美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）的ICH分级量表［15］，和ICH-FOS评分以同样的方式通过评估sICH患者12个月时的改良Rankin量表来判断预后的功能结局量表［16］，包含有脑积水、脑疝因素且适用于儿童的小儿脑出血评分［17］。NIHSS评分也可以作为评估sICH死亡率的替代方法［11］。总之，主流的评分基本都包含年龄、血肿体积、脑室内出血、脑出血位置这几个核心预后变量。但这些评分均不够完美，仍需要对sICH这个动态变化的疾病的预后进一步研究。

2 特异性生物标记物

sICH的中枢神经系统损伤，会促进特定蛋白的上调及其随后在脑脊液中的释放［18］。这些特异性蛋白标志物在脑实质和脑脊液中积累，然后以能在脑组织和脑脊液中观察到的水平成比例的渗入外周循环。使用敏感和特异的中枢神经系统生物标记物可以显著影响对sICH的脑损伤治疗，并改善患者整体的预后［19］。对于主观的神经评估及不能及时得到的神经成像而言，廉价便捷的血液生物标记物可能会提供一个客观评估工具，以提高对sICH的及时干预和循证临床决策［20］。

S100钙 结 合 蛋 白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）是一种Ca2+结合蛋白，属于S100 EF手型钙结合蛋白家族，是常用的星形胶质细胞标志物。在与谷氨酸兴奋性毒性相关的脑损伤后，S100B可以从星形胶质细胞中释放出来，在星形胶质细胞增殖和分化、神经元存活和凋亡神经元和星形胶质细胞死亡中发挥复杂和不同的作用。S100B已被确定为预测早期神经系统结果的前瞻性标志物，并可能将缺血性卒中、短暂性脑缺血和其他急性脑损伤区分开［19］。最近一项包括35例非创伤性脑出血患者和32例健康对照的研究显示，脑出血患者入院时和第5天血清中S100B水平显著升高，且S100B水平与格拉斯哥昏迷评分呈负相关，与NIHSS评分、出血量和住院死亡率呈正相关［21］。

主要存在于成熟的星形胶质细胞中的胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是一种脑特异性的III型中间纤维蛋白，少量存在于其他一些胶质细胞中。各种类型的脑损伤和神经功能障碍与脑内胶质细胞增生和随后的GFAP上调有关［19］。最近的研究记录了轻度、中度或重度脑损伤后成人患者脑脊液和血清中GFAP或其分解产物水平的升高，这些升高的GFAP水平也与儿童脑损伤的严重程度和预后相关［19］。即使在早期的研究中，GFAP也被认为是脑出血发病6 h内的生物标志物，以2.9 ng/L为界值，鉴别脑出血和缺血性卒中的敏感度为79%，特异度为98%［22］。

作为一种结构亲水性蛋白，髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）在中枢神经系统少突胶质细胞和施万细胞髓鞘结构的组织中起至关重要的作用，在缺血性卒中和脑出血患者的脑脊液中可以检测到MBP水平升高［19］。在一项早期研究中，于脑出血患者的脑脊液样本中发现在脑卒中后第1天MBP水平升高，在收集的缺血性脑卒中和脑出血患者样本中，MBP水平在第5天比第1天升高，MBP水平与脑损伤相关，较高的水平预示着不良的短期预后［19］。最近的研究表明，血清MBP水平在成人和儿童脑出血患者中具有前瞻性的预后价值［23］。

来自于神经元特异性的II型微管相关蛋白家族的tau蛋白（tau protein）是一种高度可溶的结构蛋白。在中枢神经系统中，tau蛋白主要在神经元中表达，通过神经元细胞骨架的形成及微管蛋白的相互作用，在微管结构的稳定中起关键作用。Tau蛋白聚集体首次在阿尔茨海默病中被描述，长期以来，脑脊液中的磷酸化和总tau蛋白水平一直被认为是区分神经退行性疾病和健康衰老的有效标志物［19］。在包括脑卒中和脑外伤在内的急性脑损伤后，脑脊液中tau蛋白也增加。在脑出血患者中，一项对176例患者的研究表明，入院时测量的血清tau水平对症状出现后3个月的死亡率和不良的神经预后有预测价值［24］。

最初见于在神经内分泌癌中的神经元特异烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），主要存在于神经元中。早期已有报道在脑损伤患者中血清NSE浓度升高，NSE水平与神经预后相关，提示NSE水平可作为脑损伤的诊断和预后生物标志物［23］。进一步的研究表明，脑卒中后72 h的血清NSE水平与较差的神经预后显著相关，NSE和IL-10的浓度也对早期神经行为结果有很高的预测价值［19］。同时72 h内的最大血清NSE和C反应蛋白水平已被证明与神经功能障碍的严重程度相关［25］。且在一项包括44例缺血性卒中患者和17例脑出血患者的研究发现，脑出血患者血清中的NSE浓度中位数高于缺血性卒中组［26］。

尽管迄今为止临床上尚无标准的判断sICH预后的生物标志物，但已确定与其病理生理途径相关的几种血液特异性生物标志物在临床中的效用，可以为sICH当前的诊断、干预、风险分层和监测提供额外治疗的信息。目前一些有价值的生物标记物仍处于早期开发阶段，还需要进一步的临床试验确定其在临床实践中的实用性。尤其是在神经重症监护病房，能够估计卒中发病时间或区分缺血性卒中和出血性卒中的早期生物标志物，以帮助临床决策，如是否进行溶栓治疗等，至关重要。

3 其他预后判断进展

血肿扩大是脑出血患者预后不良的已知危险因素。CT血管造影术（computed tomography angiography，CTA）的“斑点征”被描述为血肿扩大和神经功能不良的预测指标［27］。“混合征”在预测神经恶化方面也具有相对的阳性预测价值［28］。“黑洞征”是另一种预测血肿扩大的CT征象［29］。MOROTTI等［30］研究表明，联合使用CTA斑点征和CT上血肿内的任何低密度比单独使用CTA斑点征更能预测血肿的扩大。sICH患者血肿的扩大将直接导致神经功能的恶化，造成预后不良。近年有学者使用半计算机辅助技术测量血肿体积，将血肿扩大和脑室内出血增长纳入OICH评分开发出动态脑出血评分（dynamic intracerebral hemorrhage score，dICH评分），将独立的非对比CT标记添加到OICH评分里开发出超早期脑出血评分（ultra-early intracerebral hemorrhage score，uICH评分），并与OICH评分进行研究比较，dICH 评分和 uICH 评分在预测不良功能结果方面表现出更好的性能［31］。

4 结论

对于sICH预后的判断，单一的方法不够完善，联合多个判断标准，如从特异生物标志物测量中获得的信息可与急性神经成像结合使用，或脑出血量表加入更多的影像学指征及灵敏的生物标记物，进一步确定是否存在可挽救的组织，并进行更合适的治疗。此外，还需考虑手术与非手术患者的预后区别，以及手术患者不同手术方式的预后结局。